286: 人類呼吸道合胞病毒（RSV Fusion Glycoprotein）

Author: David S. Goodsell Translator: 于 健（PDBj）

(左圖）與抗體（黃色）結合的人類呼吸道合胞病毒 的融合前形式。主要抗原位點以鮮紅色顯示。 (右圖）融合後形態。
(左圖）與抗體（黃色）結合的人類呼吸道合胞病毒 的融合前形式。主要抗原位點以鮮紅色顯示。（右圖）融合後形態。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

疫苗是對抗病毒性疾病的最有力的醫學工具之一，其工作原理如下：透過提供我們病毒片段，刺激我們的免疫系統產生能識別病毒片段的抗體，為最終真正的病毒侵襲做好準備。然而，在許多情況下，疫苗的成功與否關鍵取決於選擇哪一種病毒分子。早期的疫苗，如脊髓灰质炎（polio）疫苗和天花（smallpox）疫苗，使用的是滅活的全病毒或危險性較低的病毒近親的簡單方法。目前的方法更具針對性，只選擇病毒中最有效的部分來製作疫苗。結構生物學有助於調整這些疫苗分子，使其發揮最大效力。

人類呼吸道合胞病毒

RS病毒（呼吸道合胞病毒，respiratory syncytial virus，RSV）會導致嬰兒和老人出現危及生命的呼吸道感染，長期以來，研究人員一直致力於開發疫苗來預防這種病毒的感染。疫苗研發的重點主要集中在病毒的融合糖蛋白。這種糖蛋白在病毒表面形成突刺，使病毒能夠找到並侵入其感染的細胞。融合糖蛋白是很有吸引力的疫苗靶點，因為抗體很容易接觸到它們，阻斷它們可以阻止病毒附著在細胞上。然而，融合糖蛋白也是一個困難的靶標，因為它們在感染過程中會發生非常大的構象變化：如PDB 條目4jhw 所示，病毒表面的"融合前" 形狀是一個緊湊的三聚體。上側的幾個環（此處顯示為暗紅色）很容易被抗體接觸到，並構成主要的抗原位點。當病毒附著在細胞上時，三聚體會彈開並插入細胞膜。這就在病毒和細胞之間架起了橋樑。隨後，整個蛋白質發生重大重排，最終形成PDB 條目3rrr 中的"融合後" 形式。從這個結構可以看出，所有東西的位置都不同了，主要的抗原位點被埋在了蛋白質的中間，使得抗體基本上無法進入。

疫苗的設計

針對RS 病毒的疫苗設計取得了重大進展，設計出了一種融合糖蛋白，這種糖蛋白可以改變這些結構，並將它們粘合在一起，使其具有融合前的形狀。這種人工設計的蛋白質模仿了傳染性病毒的形狀，從而刺激免疫系統集中攻擊病毒。這個想法被發展成RS 病毒疫苗（Alexby 和Abrysvo），美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration）剛剛批准將其作為保護老年人免受RS 病毒感染和防止新生兒在懷孕期間受到感染的疫苗。目前保護我們免受SARS-CoV-2 感染的mRNA 疫苗也採用了類似的方法。這種疫苗利用融合前處於穩定狀態的病毒尖峰蛋白來刺激免疫系統。

協助免疫系統

治療性抗體尼塞韋單抗（黃色）和人類呼吸道合胞病毒（三條鏈顯示為粉紅色，糖基化位點顯示為紅紫色）。
治療性抗體尼塞韋單抗（黃色）和人類呼吸道合胞病毒（三條鏈顯示為粉紅色，糖基化位點顯示為紅紫色）。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

醫學界正在使用補充方法來保護特別易感染的嬰兒免受RS 病毒感染。在這些情況下，注射抗RS病毒的抗體可提供抵抗病毒的第一道屏障。這些抗體與疫苗誘發的抗體相似，且能與融合前病毒表面的融合糖蛋白結合。 PDB條目5udc的結構顯示了抗體治療nirsevimab（尼塞韋單抗）的作用原理。

探索結構

融合前狀態的人類呼吸道合胞病毒 並進行修改。

顯示方式: 静止图像

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PDB 4mmv 的結構包含融合前處於穩定狀態的人類呼吸道合胞病毒 設計技術的原理驗證研究。此蛋白質包含若干修飾以穩定蛋白質。在融合前狀態下非常靠近的兩個胺基酸之間增加了一個二硫鍵，但在融合後狀態下，這兩個胺基酸被置於蛋白質的兩側。一些胺基酸經過修飾，以填充小的空隙，從而進一步穩定了前融合型蛋白質。最後，一個短片段被加到鏈的末端，形成一個"折疊子"（foldon），將三個鏈緊密結合在一起。點擊圖表下方的按鈕，切換到互動式圖片，查看該結構的更多細節。

進一步的討論議題

  1. 有關RS 病毒和抗RS 病毒感染治療方法的更多信息，請訪問美國疾病管制中心。

參考文獻

  1. Goodsell, D.S, Burley, S.K. 2021 RCSB Protein Data Bank resources for structure-facilitated design of mRNA vaccines for existing and emerging viral pathogens. Structure 29 1-14
  2. 5udc Zhu, Q., McLellan, J.S., Kallewaard, N.L., Ulbrandt, N.D., Palaszynski, S., Zhang, J., Moldt, B., Khan, A., Svabek, C., McAuliffe, J.M., Wrapp, D., Patel, N.K., Cook, K.E., Richter, B.W.M., Ryan, P.C., Yuan, A.Q., Suzich, J.A. 2017 A highly potent extended half-life antibody as a potential RSV vaccine surrogate for all infants. Sci Transl Med 9 eaak1928
  3. 4mmv McLellan, J.S., Chen, M., Joyce, M.G., Sastry, M., Stewart-Jones, G.B., Yang, Y., Zhang, B., Chen, L., Srivatsan, S., Zheng, A., Zhou, T., Graepel, K.W., Kumar, A., Moin, S., Boyington, J.C., Chuang, G.Y., Soto, C., Baxa, U., Bakker, A.Q., Spits, H., Beaumont, T., Zheng, Z., Xia, N., Ko, S.Y., Todd, J.P., Rao, S., Graham, B.S., Kwong, P.D. 2013 Structure-based design of a fusion glycoprotein vaccine for respiratory syncytial virus. Science 342 592-598
  4. 4jhw McLellan, J.S., Chen, M., Leung, S., Graepel, K.W., Du, X., Yang, Y., Zhou, T., Baxa, U., Yasuda, E., Beaumont, T., Kumar, A., Modjarrad, K., Zheng, Z., Zhao, M., Xia, N., Kwong, P.D., Graham, B.S. 2013 Structure of RSV fusion glycoprotein trimer bound to a prefusion-specific neutralizing antibody. Science 340 1113-1117
  5. 3rrr McLellan, J.S., Yang, Y., Graham, B.S., Kwong, P.D. 2011 Structure of respiratory syncytial virus fusion glycoprotein in the postfusion conformation reveals preservation of neutralizing epitopes. J Virol 85 7788-7796

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2023年10月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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