286: 人類呼吸道合胞病毒（RSV Fusion Glycoprotein）

Author: David S. Goodsell Translator: 于 健（PDBj）

(左图）与抗体（黄色）结合的 人類呼吸道合胞病毒 的融合前形式。主要抗原位点以鲜红色显示。(右图）融合后形态。
(左图）与抗体（黄色）结合的 人類呼吸道合胞病毒 的融合前形式。主要抗原位点以鲜红色显示。（右图）融合后形态。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

疫苗是抗击病毒性疾病的最有力的医学工具之一，其工作原理如下：通过给我们提供病毒片段，刺激我们的免疫系统产生能识别病毒片段的抗体，为最终真正的病毒侵袭做好准备。然而，在许多情况下，疫苗的成功与否关键取决于选择哪种病毒分子。早期的疫苗，如脊髓灰质炎（polio）疫苗和天花（smallpox）疫苗，使用的是灭活的全病毒或危险性较低的病毒近亲的简单方法。目前的方法更具针对性，只选择病毒中最有效的部分来制作疫苗。结构生物学有助于调整这些疫苗分子，使其发挥最大效力。

人類呼吸道合胞病毒

RS病毒（呼吸道合胞病毒，respiratory syncytial virus，RSV）会导致婴儿和老人出现危及生命的呼吸道感染，长期以来，研究人员一直致力于开发疫苗来预防这种病毒的感染。疫苗研发的重点主要集中在病毒的融合糖蛋白上。这种糖蛋白在病毒表面形成突刺，使病毒能够找到并侵入其感染的细胞。融合糖蛋白是很有吸引力的疫苗靶点，因为抗体很容易接触到它们，阻断它们可以阻止病毒附着在细胞上。然而，融合糖蛋白也是一个困难的靶标，因为它们在感染过程中会发生非常大的构象变化：如 PDB 条目 4jhw 所示，病毒表面的 "融合前" 形状是一个紧凑的三聚体。上侧的几个环（此处显示为暗红色）很容易被抗体接触到，并构成主要的抗原位点。当病毒附着在细胞上时，三聚体弹开并插入细胞膜。这就在病毒和细胞之间架起了桥梁。随后，整个蛋白质发生重大重排，最终形成 PDB 条目 3rrr 中的 "融合后 " 形式。从这个结构中可以看出，所有东西的位置都不同了，主要的抗原位点被埋在了蛋白质的中间，使得抗体基本上无法进入。

疫苗的设计

针对 RS 病毒的疫苗设计取得了重大进展，设计出了一种融合糖蛋白，这种糖蛋白可以改变这些结构，并将它们粘合在一起，使其具有融合前的形状。这种人工设计的蛋白质模仿了传染性病毒的形状，从而刺激免疫系统集中攻击病毒。这一想法被发展成 RS 病毒疫苗（Alexby 和 Abrysvo），美国食品药品管理局（US Food and Drug Administration）刚刚批准将其作为保护老年人免受 RS 病毒感染和防止新生儿在怀孕期间受到感染的疫苗。目前保护我们免受 SARS-CoV-2 感染的mRNA 疫苗也采用了类似的方法。这种疫苗利用融合前处于稳定状态的病毒尖峰蛋白来刺激免疫系统。

协助免疫系统

治疗性抗体 尼塞韦单抗（黄色）和 人類呼吸道合胞病毒（三条链显示为粉红色，糖基化位点显示为红紫色）。
治疗性抗体 尼塞韦单抗（黄色）和 人類呼吸道合胞病毒（三条链显示为粉红色，糖基化位点显示为红紫色）。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

医学界正在使用补充方法来保护特别易感染的婴儿免受 RS 病毒感染。在这些情况下，注射抗RS病毒的抗体可提供抵御病毒的第一道屏障。这些抗体与疫苗诱导的抗体相似，能与融合前病毒表面的融合糖蛋白结合。PDB条目5udc的结构显示了抗体治疗nirsevimab（尼塞韦单抗）的作用原理。

探索结构

融合前状态的 人類呼吸道合胞病毒 并进行修改。

显示方式: 静止图像

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PDB 4mmv 的结构包含融合前处于稳定状态的 人類呼吸道合胞病毒 设计技术的原理验证研究。该蛋白质包含若干修饰以稳定蛋白质。在融合前状态下非常靠近的两个氨基酸之间增加了一个二硫键，但在融合后状态下，这两个氨基酸被置于蛋白质的两侧。一些氨基酸经过修饰，以填充小的空隙，从而进一步稳定了前融合型蛋白质。最后，一个短片段被添加到链的末端，形成一个"折叠子"（foldon），将三条链紧密结合在一起。点击图表下方的按钮，切换到交互式图片，查看该结构的更多细节。

进一步的讨论议题

  1. 有关 RS 病毒和抗 RS 病毒感染治疗方法的更多信息，请访问美国疾病控制中心。

参考文献

  1. Goodsell, D.S, Burley, S.K. 2021 RCSB Protein Data Bank resources for structure-facilitated design of mRNA vaccines for existing and emerging viral pathogens. Structure 29 1-14
  2. 5udc Zhu, Q., McLellan, J.S., Kallewaard, N.L., Ulbrandt, N.D., Palaszynski, S., Zhang, J., Moldt, B., Khan, A., Svabek, C., McAuliffe, J.M., Wrapp, D., Patel, N.K., Cook, K.E., Richter, B.W.M., Ryan, P.C., Yuan, A.Q., Suzich, J.A. 2017 A highly potent extended half-life antibody as a potential RSV vaccine surrogate for all infants. Sci Transl Med 9 eaak1928
  3. 4mmv McLellan, J.S., Chen, M., Joyce, M.G., Sastry, M., Stewart-Jones, G.B., Yang, Y., Zhang, B., Chen, L., Srivatsan, S., Zheng, A., Zhou, T., Graepel, K.W., Kumar, A., Moin, S., Boyington, J.C., Chuang, G.Y., Soto, C., Baxa, U., Bakker, A.Q., Spits, H., Beaumont, T., Zheng, Z., Xia, N., Ko, S.Y., Todd, J.P., Rao, S., Graham, B.S., Kwong, P.D. 2013 Structure-based design of a fusion glycoprotein vaccine for respiratory syncytial virus. Science 342 592-598
  4. 4jhw McLellan, J.S., Chen, M., Leung, S., Graepel, K.W., Du, X., Yang, Y., Zhou, T., Baxa, U., Yasuda, E., Beaumont, T., Kumar, A., Modjarrad, K., Zheng, Z., Zhao, M., Xia, N., Kwong, P.D., Graham, B.S. 2013 Structure of RSV fusion glycoprotein trimer bound to a prefusion-specific neutralizing antibody. Science 340 1113-1117
  5. 3rrr McLellan, J.S., Yang, Y., Graham, B.S., Kwong, P.D. 2011 Structure of respiratory syncytial virus fusion glycoprotein in the postfusion conformation reveals preservation of neutralizing epitopes. J Virol 85 7788-7796

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《当月的分子》2023年10月的文章的中文翻译。请参考我们的条款和条件页面。

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