285: 組蛋白脫乙酰酶（Histone Deacetylases）

Author: Jessica Damanski, Paloma Munguía Salazar, Mihika Shah, Rajiv Snape, David S. Goodsell, Stephen K. Burley Translator: 于 健（PDBj）


這篇文章和文章中的插圖是由Jessica Damanski，Paloma Munguia Salazar，Mihika Shah和Rajiv Snape撰寫和製作的，作為羅格斯定量生物醫學研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）組織的為期一周的本科生和研究生強化訓練營的一部分。這也作為2023-2024年PDB-101健康重點"癌症生物學和治療學"（health focus on "Cancer Biology and Therapeutics"）的一部分發表。

三種人類HDAC（藍）受trichostatin A（綠色）抑制。
三種人類HDAC（藍）受trichostatin A（綠色）抑制。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

人類基因組包含了全身細胞運作所需的大部分資訊。然而，不同類型的細胞所需的資訊往往不同。例如，神經細胞需要製造电压门控离子通道（voltage-gated ion channel），而肌肉細胞則需要製造大量的（actin）、（myosin）和（titin）。細胞透過選擇性地表達所需的基因來獲得其獨特的特性；對 DNA 訪問的部分控制是基於 DNA 與核小体中的组蛋白（histones in nucleosomes）包裹的緊密程度。組蛋白與 DNA 的親和力受帶電功能基團（如組蛋白末端的乙醯基）的添加或去除的調節，而這些功能基團決定了轉錄因子在何處結合以及哪些基因被表達。

去乙醯化監管者

組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）通常存在於細胞核中，催化從組蛋白末端去除乙醯基的反應。這些酶有兩個結構不同的家族。此處所示的組蛋白去乙醯化酶家族依賴鋅輔助因子，而 （sirtuin）則使用NAD 輔助因子催化化學反應。這使得轉錄因子更難接觸到DNA，從而抑制了附近基因的表達。乙醯化和HDAC 也可用於調節許多其他蛋白質的功能，如 (p53 tumor suppressor) 和 (microtubule)，甚至帶電分子，如聚醯胺。

瞄準HDAC

HDAC 透過影響致癌基因和抑癌基因的轉錄，參與多種癌症的產生和發展。高含量HDAC 通常與癌症患者的不良預後相關，因此HDAC 抑制劑成為抗腫瘤藥物的理想候選藥物。從細菌中提取的分子曲古抑菌素A（trichostatin A）是開發HDAC 抑制劑的起點。如HDAC8、HDAC7 和HDAC6（PDB ID 1t64、3c10 和5edu）的結構所示，這種藥物能與許多HDAC 活性位點結合。幾種抗癌藥物可改善曲古抑菌素A 的作用，目前已用於治療患者。

團隊合作

酵母HDAC 複合物（綠色和藍色）與核醣體（紅色為組蛋白，黃色為DNA）結合。
酵母HDAC 複合物（綠色和藍色）與核醣體（紅色為組蛋白，黃色為DNA）結合。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

與許多參與基因調控的蛋白質一樣，HDAC 也不是單獨工作的。根據細胞類型和周圍環境的不同，它們是由多種蛋白質組成的複合體的一部分。此複合體中的蛋白質由轉錄因子調用，轉錄因子幫助HDAC 找到適當的調控位點。這些蛋白質發揮多種作用，包括調節HDAC 的活性、增強催化活性以及作為與其他酵素和蛋白質結合的橋樑。圖中所示的酵母細胞衍生複合物（PDB ID 6z6p）含有幾種與人類HDAC 酶類似的Hda 酶；Hda2 和Hda3 是非催化型，在Hda1-Hda1' 二聚體上形成一個V 形鉗夾。在此複合體中，Hda1 被激活，並位於從組蛋白末端移除乙醯基的位置。

探索結構

HDAC8 與受質或抑制劑

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目前有多種HDAC 抑制劑被用作抗癌藥物。它們透過模擬氨基酸乙醯化賴氨酸（acetylated lysine）來發揮作用，該氨基酸是HDAC 的原始標靶；PDB ID 2v5w結構顯示了HDAC8 如何識別賴氨酸。鋅離子與乙醯基（黃色）配位，與其相鄰的一些胺基酸（紅紫色）和水分子（淺藍色）有助於去乙醯化反應，如曲古抑菌素A（PDB ID 1t64），一種從透明鏈黴菌（ Streptomyces hygroscopicus ）中分離出來的天然產物，也是美國FDA（美國食品藥物管理局）批准的抗癌藥物伏立諾他（Vorinostat，PDB ID 1t69），這種抑制劑具有模擬乙醯基和水的化學基團，可將分子牢固地固定在鋅離子上。點擊圖片下方的按鈕，切換到可操作的互動式圖片，詳細了解這些結構。

進一步的討論議題

  1. 透過RCSB PDB 結構比較工具，您可以比較不同HDAC 之間的異同，例如HDAC6（5edu）、HDAC7（3c10）和HDAC8（1t64）。
  2. 由於組蛋白末端非常靈活，這一部分蛋白質的座標通常不包括在PDB 中登入的原子座標檔案中。例如，在RCSB PDB 序列視圖頁面上，您可以找到每個PDB 檔案（如組蛋白H3.2 ）都包含蛋白質的哪些部分。尤其是查看PDB ID 1kx5，它包含完整的結構。

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2023年9月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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