285: 组蛋白脱乙酰酶（Histone Deacetylases）

Author: Jessica Damanski, Paloma Munguía Salazar, Mihika Shah, Rajiv Snape, David S. Goodsell, Stephen K. Burley Translator: 于 健（PDBj）


这篇文章和文章中的插图是由Jessica Damanski，Paloma Munguia Salazar，Mihika Shah和Rajiv Snape撰写和制作的，作为罗格斯定量生物医学研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）组织的为期一周的本科生和研究生强化训练营的一部分。这也作为2023-2024年PDB-101健康重点 "癌症生物学和治疗学 "（health focus on "Cancer Biology and Therapeutics"）的一部分发表。

三种人类 HDAC（蓝色）受 trichostatin A（绿色）抑制。
三种人类 HDAC（蓝色）受 trichostatin A（绿色）抑制。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

人类基因组包含了全身细胞运作所需的大部分信息。然而，不同类型的细胞所需的信息往往不同。例如，神经细胞需要制造电压门控离子通道（voltage-gated ion channel），而肌肉细胞则需要制造大量的肌动蛋白（actin）、肌球蛋白（myosin）和肌联蛋白（titin）。细胞通过选择性地表达所需的基因来获得其独特的特性；对 DNA 存取的部分控制是基于 DNA 与核小体中的组蛋白（histones in nucleosomes）包裹的紧密程度。组蛋白与 DNA 的亲和力受带电功能基团（如组蛋白末端的乙酰基）的添加或去除的调节，而这些功能基团决定了转录因子在何处结合以及哪些基因被表达。

去乙酰化监管者

组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）通常存在于细胞核中，催化从组蛋白末端去除乙酰基的反应。这些酶有两个结构不同的家族。此处所示的组蛋白去乙酰化酶家族依赖锌辅助因子，而 长寿因子 （sirtuin）则使用 NAD 辅助因子催化化学反应。这使得转录因子更难接触到 DNA，从而抑制了附近基因的表达。乙酰化和 HDAC 还可用于调节许多其他蛋白质的功能，如 p53肿瘤抑制基因 (p53 tumor suppressor) 和 微管 (microtubule)，甚至带电分子，如聚酰胺。

瞄准 HDAC

HDAC 通过影响致癌基因和抑癌基因的转录，参与多种癌症的产生和发展。高含量 HDAC 通常与癌症患者的不良预后相关，因此 HDAC 抑制剂成为抗肿瘤药物的理想候选药物。从细菌中提取的分子曲古抑菌素A（trichostatin A）是开发 HDAC 抑制剂的起点。正如 HDAC8、HDAC7 和 HDAC6（PDB ID 1t64、3c10 和 5edu）的结构所示，这种药物能与许多 HDAC 活性位点结合。几种抗癌药物可改善曲古抑菌素 A 的作用，目前已用于治疗患者。

团队合作

酵母 HDAC 复合物（绿色和蓝色）与核糖体（红色为组蛋白，黄色为 DNA）结合。
酵母 HDAC 复合物（绿色和蓝色）与核糖体（红色为组蛋白，黄色为 DNA）结合。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

与许多参与基因调控的蛋白质一样，HDAC 也不是单独工作的。根据细胞类型和周围环境的不同，它们是由多种蛋白质组成的复合体的一部分。该复合体中的蛋白质由转录因子调用，转录因子帮助 HDAC 找到适当的调控位点。这些蛋白质发挥着多种作用，包括调节 HDAC 的活性、增强催化活性以及充当与其他酶和蛋白质结合的桥梁。图中所示的酵母细胞衍生复合物（PDB ID 6z6p）含有几种与人类 HDAC 酶类似的 Hda 酶；Hda2 和 Hda3 是非催化型，在 Hda1-Hda1' 二聚体上形成一个 V 形钳夹。在此复合体中，Hda1 被激活，并位于从组蛋白末端去除乙酰基的位置。

探索结构

HDAC8 与底物或抑制剂

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目前有多种 HDAC 抑制剂被用作抗癌药物。它们通过模拟氨基酸乙酰化赖氨酸（acetylated lysine）起作用，该氨基酸是 HDAC 的原始靶标；PDB ID 2v5w结构显示了 HDAC8 如何识别赖氨酸。锌离子与乙酰基（黄色）配位，与其相邻的一些氨基酸（红紫色）和水分子（浅蓝色）有助于去乙酰化反应，如曲古抑菌素A（PDB ID 1t64），一种从透明链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）中分离出来的天然产物，也是美国 FDA（美国食品药品监督管理局）批准的抗癌药物伏立诺他（Vorinostat，PDB ID 1t69），这种抑制剂具有模拟乙酰基和水的化学基团，可将分子牢牢地固定在锌离子上。点击图片下方的按钮，切换到可操作的交互式图片，详细了解这些结构。

进一步的讨论议题

  1. 通过 RCSB PDB结构比较工具，您可以比较不同 HDAC 之间的异同，如 HDAC6（5edu）、HDAC7（3c10）和 HDAC8（1t64）。
  2. 由于组蛋白末端非常灵活，这一部分蛋白质的坐标通常不包括在 PDB 中登录的原子坐标文件中。例如，在 RCSB PDB 序列视图页面上，您可以找到每个 PDB 文件（如组蛋白 H3.2）都包含蛋白质的哪些部分。尤其是查看 PDB ID 1kx5，它包含完整的结构。

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《当月的分子》2023年9月的文章的中文翻译。请参考我们的条款和条件页面。

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