284: ATR和ATR激酶（ATM and ATR Kinases）

Author: Kamiel Beckley, Sarah McGuinness, Asya Polat, Kayla Puebla, David S. Goodsell, Shuchismita Dutta Translator: 于 健（PDBj）


這篇文章和文章中的插圖是由Kamiel Beckley, Sarah McGuinness, Asya Polat和Kayla Puebla撰寫和製作的，作為羅格斯定量生物醫學研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）組織的為期一周的本科生和研究生強化訓練營的一部分。這也作為2023-2024年PDB-101健康重點"癌症生物學和治療學"（health focus on "Cancer Biology and Therapeutics"）的一部分發表。

ATM和ATR；激酶結構域為紅紫色，其他結構域為紫色，ATR交互作用蛋白（ATRIP）為淺藍色。
ATM和ATR；激酶結構域為紅紫色，其他結構域為紫色，ATR交互作用蛋白（ATRIP）為淺藍色。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

細胞分裂時，必須確保DNA 複製的完整和準確。 DNA可能會受到紫外線輻射和有毒化學物質等環境危害的破壞，但即使是正常的細胞過程，如DNA複製，也可能出現問題導致DNA受損。每個細胞每天都會有數以萬計的DNA損傷位點。未能發現並修復這種DNA 損傷通常會導致癌症。我們的細胞有檢查點，可以識別受損的DNA 並暫停細胞分裂，直到修復為止。蛋白激酶ATM（Ataxia-telangiectasia mutated，共濟失調毛細血管擴張症突變蛋白）和ATR（Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein，共濟失調毛細血管擴張症和Rad3相關蛋白）是這些DNA修復檢查點的重要調節因子。毛細血管擴張症是一種複雜的神經退化性疾病，會導致免疫系統功能失調、對輻射敏感性增加和易患癌症。當發現DNA 損傷時，ATM 和ATR 會一起暫時停止細胞週期，並調動蛋白質來修復損傷。

求救訊號

ATM 和ATR 會根據損傷類型的不同，向細胞發出DNA 受損訊號：ATM 專注於對細胞造成嚴重危害的雙股斷裂，而ATR 則辨識單股DNA。在這種情況下，只要有一條未修復的鏈就會導致細胞死亡。單股區域通常是在DNA 複製時產生的，但如果DNA 聚合酶停止運作，螺旋酶就會繼續解開雙螺旋，產生危險的長單股部分。在修復過程中，斷裂的DNA末端也會產生單股DNA。當ATM和ATR發現DNA損傷時，它們會磷酸化並激活數百種參與細胞週期管理和DNA修復的蛋白質。這些標靶蛋白包括 （p53 tumor suppressor）和參與同源重組途徑的RAD51 等蛋白。請注意，同源重組途徑是一種高保真DNA修復過程，它使用完整的染色體拷貝來修復和恢復受損染色體。

呼籲採取行動

ATM和ATR訊號傳導的基礎資訊現在透過冷凍電子顯微鏡得以揭示。在PDB ID 5np0 中可以看到人類ATM 的三維結構，在PDB ID 5yz0 中可以看到ATR 的三維結構，ATR 與蛋白ATRIP 結合，ATRIP是一種有助於介導ATR與單股DNA結合的蛋白質相互作用的蛋白質。 ATM 和ATR 是同一蛋白質家族的成員，都形成具有多個功能部分的巨大蝴蝶形複合物。激酶結構域（此處以洋紅色顯示）執行磷酸化反應。該蛋白質的其餘部分有幾個結構域，這些結構域被認為介導與受損DNA的特定感測器以及透過磷酸化活化的多種蛋白質的相互作用。

對DNA損傷做出反應的英雄

感知受損DNA的蛋白質；Rad50 和Mre11 與斷裂的雙股DNA結合，複製蛋白A(RPA)與單股DNA結合。 DNA顯示為黃色。
感知受損DNA的蛋白質；Rad50 和Mre11 與斷裂的雙股DNA結合，複製蛋白A(RPA)與單股DNA結合。 DNA顯示為黃色。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

ATM 和ATR 是DNA 損傷反應中的關鍵信使。它們依靠其他蛋白質來尋找和識別受損的DNA。這裡舉兩個例子：Mre11 和Rad50（PDB 條目5dny 和5gox）的複合物與斷裂的雙股結合，而複製蛋白ARPA，PDB 條目4gnx）與單股DNA結合。這些蛋白分別與ATM 和ATR 相互作用，激活激酶結構域，從而激活細胞週期和修復途徑下游的許多蛋白。

探索結構

ATM

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鑑於ATM 和ATR 在DNA 修復中的核心作用，它們深度參與癌症的發展也就不足為奇了。在癌細胞中，ATM 和ATR 經常發生突變，導致基因組受損的細胞無法停止細胞分裂。研究人員正試圖利用這種致命的情況來設計抑制ATM的藥物，試圖找到可用於治療癌症的ATM抑制劑。雖然聽起來有些矛盾，但將這些藥物注射到腫瘤中可能會使放射治療更有效。 PDB 條目7ni5 包含一種與ATM 激酶結構域結合的實驗性藥物。藥物分子（綠色）與ATP（黃色，PDB 條目7ni6的結構）結合的位置相同，靠近催化磷酸化反應的三個胺基酸（白色）。在有抑制劑的情況下，酵素無法與ATP 結合，也無法發揮激酶活性。點擊圖像下方的按鈕，切換到可操作的互動式圖像，詳細查看這些結構。

進一步的討論議題

  1. ATM 和ATR 在不同生物體中的命名不同。例如，請看酵母蛋白質Tel1（PDB 條目6s8f）和Mec1-Ddc2（PDB 條目6z3a）。
  2. 您可以使用每個RCSB PDB條目頁面上"序列"標籤中的序列瀏覽器來探索這些大型蛋白質的結構域。例如，請查看ATM 頁面。

參考文獻

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2023年8月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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