284: ATM和ATR激酶（ATM and ATR Kinases）

Author: Kamiel Beckley, Sarah McGuinness, Asya Polat, Kayla Puebla, David S. Goodsell, Shuchismita Dutta Translator: 于 健（PDBj）


这篇文章和文章中的插图是由Kamiel Beckley, Sarah McGuinness, Asya Polat和 Kayla Puebla撰写和制作的，作为罗格斯定量生物医学研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）组织的为期一周的本科生和研究生强化训练营的一部分。这也作为2023-2024年PDB-101健康重点 "癌症生物学和治疗学 "（health focus on "Cancer Biology and Therapeutics"）的一部分发表。

ATM和ATR；激酶结构域为红紫色，其他结构域为紫色，ATR相互作用蛋白（ATRIP）为浅蓝色。
ATM和ATR；激酶结构域为红紫色，其他结构域为紫色，ATR相互作用蛋白（ATRIP）为浅蓝色。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

细胞分裂时，必须确保 DNA 复制的完整和准确。DNA可能会受到紫外线辐射和有毒化学物质等环境危害的破坏，但即使是正常的细胞过程，如DNA复制，也可能出现问题导致DNA受到损伤。每个细胞每天都会有数以万计的DNA损伤位点。未能发现并修复这种 DNA 损伤通常会导致癌症。我们的细胞有检查点，可以识别受损的 DNA 并暂停细胞分裂，直到修复为止。蛋白激酶ATM（Ataxia-telangiectasia mutated，共济失调毛细血管扩张症突变蛋白）和ATR（Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein，共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白）是这些DNA修复检查点的重要调节因子。毛细血管扩张症是一种复杂的神经退行性疾病，会导致免疫系统功能失调、对辐射敏感性增加和易患癌症。当发现 DNA 损伤时，ATM 和 ATR 会一起暂时停止细胞周期，并调动蛋白质来修复损伤。

求救信号

ATM 和 ATR 会根据损伤类型的不同，向细胞发出 DNA 受损信号：ATM 专注于对细胞造成严重危害的双链断裂，而 ATR 则识别单链 DNA。在这种情况下，只要有一条未修复的链就会导致细胞死亡。单链区域通常是在 DNA 复制时产生的，但如果 DNA 聚合酶停止工作，螺旋酶就会继续解开双螺旋，从而产生危险的长单链部分。在修复过程中，断裂的DNA末端也会产生单链DNA。当ATM和ATR发现DNA损伤时，它们会磷酸化并激活数百种参与细胞周期管理和DNA修复的蛋白质。这些靶蛋白包括 p53肿瘤抑制基因 （p53 tumor suppressor）和参与同源重组途径的 RAD51 等蛋白。请注意，同源重组途径是一种高保真DNA修复过程，它使用完整的染色体拷贝来修复和恢复受损染色体。

呼吁采取行动

ATM和ATR信号传导的基础信息现在通过冷冻电子显微镜得以揭示。在 PDB ID 5np0 中可以看到人类 ATM 的三维结构，在 PDB ID 5yz0 中可以看到 ATR 的三维结构，ATR 与蛋白 ATRIP 结合，ATRIP是一种有助于介导ATR与单链DNA结合的蛋白相互作用的蛋白质。ATM 和 ATR 是同一蛋白质家族的成员，都形成具有多个功能部分的巨大蝴蝶形复合物。激酶结构域（此处以洋红色显示）执行磷酸化反应。该蛋白质的其余部分有几个结构域，这些结构域被认为介导与受损DNA的特定传感器以及通过磷酸化激活的多种蛋白质的相互作用。

对DNA损伤做出反应的英雄

感知受损DNA的蛋白质；Rad50 和 Mre11 与断裂的双链DNA结合，复制蛋白A(RPA)与单链DNA结合。DNA显示为黄色
感知受损DNA的蛋白质；Rad50 和 Mre11 与断裂的双链DNA结合，复制蛋白A(RPA)与单链DNA结合。DNA显示为黄色。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

ATM 和 ATR 是 DNA 损伤反应中的关键信使。它们依靠其他蛋白质来寻找和识别受损的DNA。这里举两个例子：Mre11 和 Rad50（PDB 条目 5dny 和 5gox）的复合物与断裂的双链结合，而复制蛋白ARPA，PDB 条目 4gnx）与单链DNA结合。这些蛋白分别与 ATM 和 ATR 相互作用，激活激酶结构域，从而激活细胞周期和修复途径下游的许多蛋白。

探索结构

ATM

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鉴于 ATM 和 ATR 在 DNA 修复中的核心作用，它们深度参与癌症的发展也就不足为奇了。在癌细胞中，ATM 和 ATR 经常发生突变，导致基因组受损的细胞无法停止细胞分裂。研究人员正试图利用这种致命的情况来设计抑制ATM的药物，试图找到可用于治疗癌症的ATM抑制剂。虽然听起来有些矛盾，但将这些药物注射到肿瘤中可能会使放射治疗更加有效。 PDB 条目 7ni5 包含一种与 ATM 激酶结构域结合的实验性药物。药物分子（绿色）与 ATP（黄色，PDB 条目 7ni6的结构）结合的位置相同，靠近催化磷酸化反应的三个氨基酸（白色）。在存在抑制剂的情况下，酶无法与 ATP 结合，也就无法发挥激酶活性。 点击图像下方的按钮，切换到可操作的交互式图像，详细查看这些结构。

进一步的讨论议题

  1. ATM 和 ATR 在不同生物体中的命名不同。例如，请看酵母蛋白质 Tel1（PDB 条目 6s8f）和 Mec1-Ddc2（PDB 条目 6z3a）。
  2. 您可以使用每个RCSB PDB条目页面上"序列"选项卡中的序列浏览器来探索这些大型蛋白质的结构域。例如，请查看ATM 页面。

参考文献

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《当月的分子》2023年8月的文章的中文翻译。请参考我们的条款和条件页面。

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