283: c-Abl蛋白激酶和伊馬替尼（c-Abl Protein Kinase and Imatinib）

Author: Allison Abel, Darlene R. Malave-Ramos, Bhavya Soni, Christopher Thai, Amy Wu-Wu, David S. Goodsell, Stephen K. Burley Translator: 于 健（PDBj）


這篇文章和文章中的插圖是由Allison Abel，Darlene R. Malave-Ramos，Bhavya Soni，AChristopher Thai和Amy Wu-Wu撰寫和製作的，作為羅格斯定量生物醫學研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine ）組織的為期一周的本科生和研究生強化訓練營的一部分。這也作為2023-2024年PDB-101健康重點"癌症生物學和治療學"（health focus on "Cancer Biology and Therapeutics"）的一部分發表。

整個c-Abl蛋白的計算結構模型。帽區、SH3和SH2調控結構域以及激酶結構域形成一個複合物，在c-Abl的一端形成一個確定的恆定構形。在細胞中，肉荳蔻酰基結合到帽區的自由端。一個不具有固有恆定結構的大區域與鏈另一端的F-肌動蛋白結合域相連。
整個c-Abl蛋白的計算結構模型。帽區、SH3和SH2調控結構域以及激酶結構域形成一個複合物，在c-Abl的一端形成一個確定的恆定構形。在細胞中，肉荳蔻酰基結合到帽區的自由端。一個不具有固有恆定結構的大區域與鏈另一端的F-肌動蛋白結合域相連。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

蛋白激酶（protein kinase）最初被避開作為癌症化療的標靶。眾所周知，蛋白激酶是絕佳的靶點，因為它們在細胞功能的各個方面都發揮著重要作用，並受到嚴格調控，任何調控的改變都可能導致癌症和其他疾病的發生。然而，細胞中有許多不同類型的激酶，它們在結構上相似，與ATP的結合位點也相似。長期以來，人們認為這些相似性將不可避免地導致脫靶結合，從而導致任何針對這些激酶活性位點的藥物產生副作用。

結構打開大門

幸運的是，結構生物學證明這些最初的假設是錯誤的。隨著蛋白激酶結構的闡明，人們發現它們的ATP結合口袋有足夠的差異，有助於結構引導選擇性藥物的發現和開發。抗癌藥物伊馬替尼（imatinib）是一個具有里程碑意義的成功案例，自此之後，各種蛋白激酶的選擇性小分子抑制劑被成功開發出來。其中許多都是結構引導藥物發現的結果。

紊亂但不失調

伊馬替尼以c-Abl為靶點，c-Abl是一種酪胺酸激酶，可選擇性地將磷酸基從ATP轉移至酪胺酸。從計算出的全長蛋白質模型（PDB條目AF_AFP00519F1）中可以看出，c-Abl是一個由多個功能部分組成的複合物。兩個區域，激酶和調節結構域（kinase and regulatory domains，PDB條目1opl）和F-肌動蛋白結合結構域（F-actin binding domain，PDB條目1zzp），是穩定的折疊結構。使用X射線晶體學和核磁共振光譜進行詳細研究表明，它們通過一個長的、固有的非恆定構象連接在一起，但保持高度柔性。一端是短的柔性尾部，稱為帽區，與肉荳蔻酰基（myristoyl group）相連。帽區具有蛋白質的鎖定機制，控制蛋白質的功能。在非活性狀態下，肉荳蔻酰基與激酶結構域中的一個口袋結合，導致構象變化，使激酶結構域與調節結構域緊密結合，阻止催化活性。為了活化蛋白，外部細胞訊號與c-Abl的調控結構域相互作用，從激酶結構域釋放肉荳蔻酰基，暴露出活性位點，使特定底物磷酸化。

癌症組合

在正常蛋白中，與激酶結構域結合的肉荳蔻酰基在需要時會抑制蛋白的活性；而Bcr-Abl缺乏這種自身抑制的肉荳蔻酰基，並保持持續的活性。與激酶活性位點結合的ATP顯示為綠色。
在正常蛋白中，與激酶結構域結合的肉荳蔻酰基在需要時會抑制蛋白的活性；而Bcr-Abl缺乏這種自身抑制的肉荳蔻酰基，並保持持續的活性。與激酶活性位點結合的ATP顯示為綠色。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

c-Abl酪胺酸激酶的基因異常與慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）有關，這是一種骨髓中未成熟細胞的癌症。費城染色體（Philadelphia chromosome），當9號染色體的一部分被22號染色體的一部分取代時就形成了費城染色體。這種平衡的基因轉位融合了c-abl和bcr基因，從而產生了一種名為Bcr-Abl的獨立蛋白質。這種突變的酪胺酸激酶有一個自身抑製帽區，沒有肉荳蔻酰基，因此它始終處於活性狀態，不需要正常細胞訊號的活化。這使得Bcr-Abl能夠繼續分裂；Bcr-Abl還能阻止細胞凋亡（apoptosis，細胞誘導自身死亡的過程），細胞透過凋亡來防止癌細胞的累積；Bcr-Abl的作用會導致不成熟的、部分功能的血液凋亡。由於Bcr-Abl的作用，未成熟的、部分功能的血細胞的累積會對被診斷為CML的患者產生破壞性影響，最終導致急性白血病（acute leukemic condition），稱為急性轉化期（blast phase，爆發期）。美國食品藥物管理局（United States Food and Drug Administration）批准的伊馬替尼和其他Bcr-Abl抑制劑的治療已將10年存活率大幅提高至約85%。許多CML患者現在的預期壽命與健康成人大致相同。

探索結構

c-Abl和c-Kit

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伊馬替尼阻斷c-Abl激酶結構域中的ATP結合位點並停止其作用，從激酶結構中可以看出，包括ADP（PDB條目2g2i）和伊馬替尼（PDB條目2hyy），激酶中的幾個區域對其功能和伊馬替尼的抑製作用非常重要。 "活化環"（activation loop）覆蓋活性位點並控制活性位點的進入。它也受酪胺酸的調控，酪胺酸被磷酸化。 "守門員"蘇氨酸、"DFG基序"和幾個氫鍵氨基酸（此處未顯示）參與了與伊馬替尼的特異性相互作用，有助於提高藥物選擇性。然而，伊馬替尼並非完全具有選擇性，但幸運的是，在某些情況下可以利用這一點。伊馬替尼也可以抑制c-Kit（PDB條目1t46），這是一種導致胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的癌症蛋白酪胺酸激酶。伊馬替尼對這兩種激酶都起作用。點擊圖表下方的按鈕，切換到互動圖片，更詳細地了解這些結構。

進一步的討論議題

  1. 如需進一步了解激酶和調控結構域，請參閱RCSB PDB註釋視覺化網站3D蛋白質結構視圖。
  2. 伊馬替尼對某些構象的激酶產生作用，包括脾臟酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk），該激酶參與造血細胞中免疫受體的信號傳導。伊馬替尼以異常緊密的U形構象抑制Syk，如PDB條目1xbb所示。

References

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2023年7月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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