283: c-Abl蛋白激酶和伊馬替尼（c-Abl Protein Kinase and Imatinib）

Author: Allison Abel, Darlene R. Malave-Ramos, Bhavya Soni, Christopher Thai, Amy Wu Wu, David S. Goodsell, Stephen K. Burley Translator: 于 健（PDBj）


這篇文章和文章中的插圖是由Allison Abel，Darlene R. Malave-Ramos，Bhavya Soni，AChristopher Thai和Amy Wu-Wu撰寫和製作的，作為羅格斯定量生物醫學研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine ）組織的為期一周的本科生和研究生強化訓練營的一部分。這也作為2023-2024年PDB-101健康重點"癌症生物學和治療學"（health focus on "Cancer Biology and Therapeutics"）的一部分發表。

整個c-Abl蛋白的計算結構模型。帽區、SH3和SH2調控結構域以及激酶結構域形成一個複合物，在c-Abl的一端形成一個確定的恆定構形。在細胞中，肉荳蔻酰基結合到帽區的自由端。一個不具有固有恆定結構的大區域與鏈另一端的F-肌動蛋白結合域相連。
整個c-Abl蛋白的計算結構模型。帽區、SH3和SH2調控結構域以及激酶結構域形成一個複合物，在c-Abl的一端形成一個確定的恆定構形。在細胞中，肉荳蔻酰基結合到帽區的自由端。一個不具有固有恆定結構的大區域與鏈另一端的F-肌動蛋白結合域相連。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

蛋白激酶（protein kinase）最初被避開作為癌症化療的標靶。眾所周知，蛋白激酶是絕佳的靶點，因為它們在細胞功能的各個方面都發揮著重要作用，並受到嚴格調控，任何調控的改變都可能導致癌症和其他疾病的發生。然而，細胞中有許多不同類型的激酶，它們在結構上相似，與ATP的結合位點也相似。長期以來，人們認為這些相似性將不可避免地導致脫靶結合，從而導致任何針對這些激酶活性位點的藥物產生副作用。

結構打開大門

幸運的是，結構生物學證明這些最初的假設是錯誤的。隨著蛋白激酶結構的闡明，人們發現它們的ATP結合口袋有足夠的差異，有助於結構引導選擇性藥物的發現和開發。抗癌藥物伊馬替尼（imatinib）是一個具有里程碑意義的成功案例，自此之後，各種蛋白激酶的選擇性小分子抑制劑被成功開發出來。其中許多都是結構引導藥物發現的結果。

紊亂但不失調

伊馬替尼以c-Abl為靶點，c-Abl是一種酪胺酸激酶，可選擇性地將磷酸基從ATP轉移至酪胺酸。從計算出的全長蛋白質模型（PDB條目AF_AFP00519F1）中可以看出，c-Abl是一個由多個功能部分組成的複合物。兩個區域，激酶和調節結構域（kinase and regulatory domains，PDB條目1opl）和F-肌動蛋白結合結構域（F-actin binding domain，PDB條目1zzp），是穩定的折疊結構。使用X射線晶體學和核磁共振光譜進行詳細研究表明，它們通過一個長的、固有的非恆定構象連接在一起，但保持高度柔性。一端是短的柔性尾部，稱為帽區，與肉荳蔻酰基（myristoyl group）相連。帽區具有蛋白質的鎖定機制，控制蛋白質的功能。在非活性狀態下，肉荳蔻酰基與激酶結構域中的一個口袋結合，導致構象變化，使激酶結構域與調節結構域緊密結合，阻止催化活性。為了活化蛋白，外部細胞訊號與c-Abl的調控結構域相互作用，從激酶結構域釋放肉荳蔻酰基，暴露出活性位點，使特定底物磷酸化。

癌症組合

在正常蛋白中，與激酶結構域結合的肉荳蔻酰基在需要時會抑制蛋白的活性；而Bcr-Abl缺乏這種自身抑制的肉荳蔻酰基，並保持持續的活性。與激酶活性位點結合的ATP顯示為綠色。
在正常蛋白中，與激酶結構域結合的肉荳蔻酰基在需要時會抑制蛋白的活性；而Bcr-Abl缺乏這種自身抑制的肉荳蔻酰基，並保持持續的活性。與激酶活性位點結合的ATP顯示為綠色。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

c-Abl酪胺酸激酶的基因異常與慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）有關，這是一種骨髓中未成熟細胞的癌症。費城染色體（Philadelphia chromosome），當9號染色體的一部分被22號染色體的一部分取代時就形成了費城染色體。這種平衡的基因轉位融合了c-abl和bcr基因，從而產生了一種名為Bcr-Abl的獨立蛋白質。這種突變的酪胺酸激酶有一個自身抑製帽區，沒有肉荳蔻酰基，因此它始終處於活性狀態，不需要正常細胞訊號的活化。這使得Bcr-Abl能夠繼續分裂；Bcr-Abl還能阻止細胞凋亡（apoptosis，細胞誘導自身死亡的過程），細胞透過凋亡來防止癌細胞的累積；Bcr-Abl的作用會導致不成熟的、部分功能的血液凋亡。由於Bcr-Abl的作用，未成熟的、部分功能的血細胞的累積會對被診斷為CML的患者產生破壞性影響，最終導致急性白血病（acute leukemic condition），稱為急性轉化期（blast phase，爆發期）。美國食品藥物管理局（United States Food and Drug Administration）批准的伊馬替尼和其他Bcr-Abl抑制劑的治療已將10年存活率大幅提高至約85%。許多CML患者現在的預期壽命與健康成人大致相同。

探索結構

c-Abl和c-Kit

顯示方式: 静止图像

若要切換到有互動控制的頁面，請點擊圖表下方的按鈕。如果載入沒有開始，請嘗試點擊圖表。

伊馬替尼阻斷c-Abl激酶結構域中的ATP結合位點並停止其作用，從激酶結構中可以看出，包括ADP（PDB條目2g2i）和伊馬替尼（PDB條目2hyy），激酶中的幾個區域對其功能和伊馬替尼的抑製作用非常重要。 "活化環"（activation loop）覆蓋活性位點並控制活性位點的進入。它也受酪胺酸的調控，酪胺酸被磷酸化。 "守門員"蘇氨酸、"DFG基序"和幾個氫鍵氨基酸（此處未顯示）參與了與伊馬替尼的特異性相互作用，有助於提高藥物選擇性。然而，伊馬替尼並非完全具有選擇性，但幸運的是，在某些情況下可以利用這一點。伊馬替尼也可以抑制c-Kit（PDB條目1t46），這是一種導致胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的癌症蛋白酪胺酸激酶。伊馬替尼對這兩種激酶都起作用。點擊圖表下方的按鈕，切換到互動圖片，更詳細地了解這些結構。

進一步的討論議題

  1. 如需進一步了解激酶和調控結構域，請參閱RCSB PDB註釋視覺化網站3D蛋白質結構視圖。
  2. 伊馬替尼對某些構象的激酶產生作用，包括脾臟酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk），該激酶參與造血細胞中免疫受體的信號傳導。伊馬替尼以異常緊密的U形構象抑制Syk，如PDB條目1xbb所示。

References

  1. Cohen, P., Cross, D., & Jänne, P. A. 2021 Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discovery 20 551–569
  2. Westbrook, J. D., Soskind, R., Hudson, B. P., & Burley, S. K. 2020 Impact of the Protein Data Bank on antineoplastic approvals. Drug Discovery Today 25 837–850
  3. Reckel, S., Gehin, C., Tardivon, D., Georgeon, S., Kükenshöner, T., Löhr, F., Koide, A., Buchner, L., Panjkovich, A., Reynaud, A., Pinho, S., Gerig, B., Svergun, D., Pojer, F., Güntert, P., Dötsch, V., Koide, S., Gavin, A. C., & Hantschel, O. 2017 Structural and functional dissection of the DH and PH domains of oncogenic Bcr-Abl tyrosine kinase. Nat Commun 8 1–14
  4. Hari, S. B., Perera, B. G. K., Ranjitkar, P., Seeliger, M. A., & Maly, D. J. 2013 Conformation-selective inhibitors reveal differences in the activation and phosphate-binding loops of the tyrosine kinases Abl and Src. ACS Chem Biol 8 2734–2743
  5. 2HYY Cowan-Jacob, S. W., Fendrich, G., Floersheimer, A., Furet, P., Liebetanz, J., Rummel, G., Rheinberger, P., Centeleghe, M., Fabbro, D., & Manley, P. W. 2006 Structural biology contributions to the discovery of drugs to treat chronic myelogenous leukaemia. Acta Cryst D Biol Crystallog 63 80–93
  6. 2G2I Levinson, N. M., Kuchment, O., Shen, K., Young, M. A., Koldobskiy, M., Karplus, M., Cole, P. A., & Kuriyan, J. 2006 A src-like inactive conformation in the ABL tyrosine kinase domain. PLoS Biol 4 e144
  7. Nagar, B., Hantschel, O., Seeliger, M., Davies, J. M., Weis, W. I., Superti-Furga, G., & Kuriyan, J. 2006 Organization of the SH3-SH2 unit in active and inactive forms of the c-Abl tyrosine kinase. Molecular Cell 21 787–798
  8. 1ZZP Hantschel, O., Wiesner, S., Güttler, T., Mackereth, C. D., Rix, L. L., Mikes, Z., Dehne, J., Görlich, D., Sattler, M., & Superti-Furga, G. 2005 Structural basis for the cytoskeletal association of Bcr-Abl/c-Abl. Mol Cell 19 461–473
  9. 1XBB Atwell, S., Adams, J. M., Badger, J., Buchanan, M. D., Feil, I. K., Froning, K. J., Gao, X., Hendle, J., Keegan, K., Leon, B. C., Müller-Dieckmann, H. J., Nienaber, V. L., Noland, B. W., Post, K., Rajashankar, K. R., Ramos, A., Russell, M., Burley, S. K., & Buchanan, S. G. 2004 A novel mode of Gleevec binding is revealed by the structure of spleen tyrosine kinase. J Biol Chem 279 55827–55832
  10. 1T46 Mol, C. D., Dougan, D. R., Schneider, T. R., Skene, R. J., Kraus, M. L., Scheibe, D. N., Snell, G. P., Zou, H., Sang, B.-C., & Wilson, K. P. 2004 Structural basis for the autoinhibition and STI-571 inhibition of c-kit tyrosine kinase. J Biol Chem 279 31655–31663
  11. 1OPL Nagar, B., Hantschel, O., Young, M. A., Scheffzek, K., Veach, D., Bornmann, W., Clarkson, B., Superti-Furga, G., & Kuriyan, J. 2003 Structural basis for the autoinhibition of c-Abl tyrosine kinase. Cell 112 859–871
  12. Xun, Z., Saghi, G., Harvey, L., Malashkevich, V. N., & Kim, P. S. 2002 Structure of the Bcr-Abl oncoprotein oligomerization domain. Nat Struct Biol 9 117–120

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2023年7月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

	{
    "header": {
        "minimamHeightScale": 1.0,
        "scalingAnimSec": 0.3
    },
    "src": {
        "spacer": "/share/im/ui_spacer.png",
        "dummy": "/share/im/ui_dummy.png"
    },
    "spacer": "/share/im/ui_spacer.png"
}