270: 丙酮酸激酶M2（Pyruvate Kinase M2）

Author: Faiza Ahmed, Jonathan Ash, Thirth Patel, Auriel Sanders, David S. Goodsell, Shuchismita Dutta Translator: 于 健（PDBj）


本文由Faiza Ahmed，Jonathan Ash，Thirth Patel和Auriel Sanders撰寫和插圖，是羅格斯定量生物醫學研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）為本科生和研究生舉辦的為期一周的訓練營的一部分。該文章是2022-2023年PDB-101健康重點"癌症生物學和治療學"（Cancer Biology and Therapeutics）中的一篇。

丙酮酸激酶M2 （PKM2）與果糖二磷酸（果糖二磷酸，紅色）、ATP（橙色）和草酸（類似丙酮酸的抑製劑，紫色）
丙酮酸激酶M2 （PKM2）與果糖二磷酸（果糖二磷酸，紅色）、ATP（橙色）和草酸（類似丙酮酸的抑製劑，紫色）。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

癌細胞進行了許多根本性的改變以支持其不可控制的繁殖。值得注意的是，能量產生途徑的改編就是這樣的一種變化。在正常細胞中，將葡萄糖（glucose）轉化為能量的過程始於細胞膜中的糖酵解（glycolysis）。在糖酵解結束時產生的丙酮酸（pyruvate）通常進入線粒體進入檸檬酸循環（citric acid cycle）。在氧氣存在的情況下，該途徑通過電子傳遞鏈（electron transfer chain，複合物I、III、IV）和ATP合成酶（ATP synthase）的作用為有氧能量產生提供動力。癌細胞攝入了大量的葡萄糖，但自相矛盾地阻止了糖酵解的最後一步。這些細胞中產生的丙酮酸不會進入線粒體，而是轉化為乳酸。

丙酮酸激酶M2: 守門員

糖酵解的最後一步是由丙酮酸激酶（PDB ID4fxf）催化的。這種酶催化一個反應，從磷酸烯醇-丙酮酸轉移一個磷酸基，產生ATP（細胞的能量貨幣）和丙酮酸。丙酮酸激酶的活性受到嚴格的監管，因為它對細胞的存活至關重要。該酶會產生兩種聚合體，高活性的四聚體以及低活性的二聚體。當需要更多的能量時，雙磷酸果糖（雙磷酸果糖，在糖酵解系統中較早產生的分子）促進四聚體的形成。另一方面，其他各種調節分子可以與特定的異生位點（與活性位點分開但影響活性的位點）結合，促進二聚體的形成，抑制酶的活性。體內產生四種不同類型的組織特異性丙酮酸激酶。 PKM1產生於能量密集型細胞，PKR產生於紅細胞，PKL產生於肝細胞，PKM2通常產生於胚胎和其他生長細胞。 PKM1酶一般以四聚體形式存在，並始終具有活性。然而，一些異生調節分子與PKM2酶結合，通過影響該酶從四聚體到二聚體的轉變來控制其作用。癌細胞利用這種調節來重塑自己的代謝機制。

能源生產的悖論

許多癌細胞製造大量的酶丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2），將能量產生的途徑轉移到糖酵解系統。這種新陳代謝的重塑是自相矛盾的，原因有二。首先，即使在氧氣充足的情況下，這些細胞也不進行有氧能量生產。其次，這些快速分裂的細胞比正常細胞需要更多的能量，然而它們使用能量效率明顯較低的糖酵解作為其主要能量來源。這個悖論的解決方案在於減緩PKM2 造成的代謝瓶頸的另一個後果：它導致糖酵解中先前步驟的各種代謝中間體的積累。這些中間產物被轉移到一些生物合成途徑中，使癌細胞能夠製造快速生長所需的蛋白質和核酸構件。因此，癌細胞將生長置於能量生產之上。這種對葡萄糖利用的重新編程被稱為瓦爾堡效應。它是以發現它的研究人員奧托-海因里希-沃伯格命名的。

沃伯格效應和癌症治療

PKM2的二聚體形式，磷酸化位點（絲氨酸37）為黃色，酰化位點（賴氨酸433）為紅色。
PKM2的二聚體形式，磷酸化位點（絲氨酸37）為黃色，酰化位點（賴氨酸433）為紅色。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

沃伯格效應是腫瘤發生的一個共同特徵。自發現以來，PKM2已被發現在癌細胞中被磷酸化和乙酰化（PDB條目6wp3 ）。這些修飾影響了諸如2-磷酸果糖等激活劑結合的部位。沒有這些激活劑，PKM2不能有效地形成一個高活性的四聚體。這種酶的二聚體不僅在糖酵解中的活性較低，而且還可能轉入細胞核並促進其他致癌基因的轉錄。這些變化會導致乳酸的積累，促成腫瘤的形成和對癌症治療的抵抗。由於PKM2在癌細胞重編程中發揮著重要作用，目前正在研究尋找抑制PKM2的藥物和療法，或激活有氧代謝的替代方法。

探索結構

丙酮酸激酶的異生調節

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PKM2 四聚體的結構揭示了不同的小分子如何導致蛋白質的變構形狀變化，從而幫助調節其作用。上圖左側是活性結構（PDB ID4fxf），其活性位點含有ATP、草酸鹽（oxalate）和鎂（magnesium），調節位點有果糖二磷酸（FBP）。中間顯示的是非活性形式（PDB ID6gg3），控制位點為丙氨酸。注意形狀的變化和中間變窄的部位。目前研究人員正在積極研究尋找與PKM2結合的藥物分子以用於癌症治療。例如，在右圖所示的結構中（PDB ID3me3），一個人工激活劑分子（紅紫色）與FBP結合在一起，預計該分子會變為其活性形式，並有望逆轉用它處理的細胞中的Warburg 效應。

進一步的討論議題

  1. 抑制乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase）也可以減緩細胞生長，並用於監測癌症的進展和療效PDB條目4ajp，抗癌見乳酸脫氫酶與藥物的原型結合的結構。
  2. PDB存檔包含許多與各種小分子結合的人類PKM2結構；要找到它們，請轉到PDB條目4fxf，請訪問PDBj的PDB搜索（PDBj Mine）和在"外部數據庫"下，選擇"UniProt "並在輸入框中輸入"P14618 "以查看搜索結果。

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2022年6月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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