270: 丙酮酸激酶M2（Pyruvate Kinase M2）

Author: Faiza Ahmed, Jonathan Ash, Thirth Patel, Auriel Sanders, David S. Goodsell, Shuchismita Dutta Translator: 于 健（PDBj）


本文由Faiza Ahmed，Jonathan Ash，Thirth Patel和Auriel Sanders撰写和插图，是罗格斯定量生物医学研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）为本科生和研究生举办的为期一周的训练营的一部分。该文章是2022-2023年PDB-101健康重点 "癌症生物学和治疗学 "（Cancer Biology and Therapeutics）中的一篇。

丙酮酸激酶M2 （PKM2）与果糖二磷酸（果糖二磷酸，红色）、ATP（橙色）和草酸（类似丙酮酸的抑制剂，紫色）。
丙酮酸激酶M2 （PKM2）与果糖二磷酸（果糖二磷酸，红色）、ATP（橙色）和草酸（类似丙酮酸的抑制剂，紫色）。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

癌细胞进行了许多根本性的改变以支持其不可控制的繁殖。值得注意的是，能量产生途径的改编就是这样的一种变化。在正常细胞中，将葡萄糖（glucose）转化为能量的过程始于细胞膜中的糖酵解（glycolysis）。在糖酵解结束时产生的丙酮酸（pyruvate）通常进入线粒体进入（citric acid cycle）。在氧气存在的情况下，该途径通过电子传递链（electron transfer chain，复合物I、III、IV）和（ATP synthase）的作用为有氧能量产生提供动力。癌细胞摄入了大量的葡萄糖，但自相矛盾地阻止了糖酵解的最后一步。这些细胞中产生的丙酮酸不会进入线粒体，而是转化为乳酸。

丙酮酸激酶M2: 守门员

糖酵解的最后一步是由丙酮酸激酶（PDB ID4fxf）催化的。这种酶催化一个反应，从磷酸烯醇-丙酮酸转移一个磷酸基，产生ATP（细胞的能量货币）和丙酮酸。丙酮酸激酶的活性受到严格的监管，因为它对细胞的存活至关重要。该酶会产生两种聚合体，高活性的四聚体以及低活性的二聚体。当需要更多的能量时，双磷酸果糖（双磷酸果糖，在糖酵解系统中较早产生的分子）促进四聚体的形成。另一方面，其他各种调节分子可以与特定的异生位点（与活性位点分开但影响活性的位点）结合，促进二聚体的形成，抑制酶的活性。体内产生四种不同类型的组织特异性丙酮酸激酶。PKM1产生于能量密集型细胞，PKR产生于红细胞，PKL产生于肝细胞，PKM2通常产生于胚胎和其他生长细胞。PKM1酶一般以四聚体形式存在，并始终具有活性。然而，一些异生调节分子与PKM2酶结合，通过影响该酶从四聚体到二聚体的转变来控制其作用。癌细胞利用这种调节来重塑自己的代谢机制。

能源生产的悖论

许多癌细胞制造大量的酶丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2），将能量产生的途径转移到糖酵解系统。这种新陈代谢的重塑是自相矛盾的，原因有二。首先，即使在氧气充足的情况下，这些细胞也不进行有氧能量生产。其次，这些快速分裂的细胞比正常细胞需要更多的能量，然而它们使用能量效率明显较低的糖酵解作为其主要能量来源。这个悖论的解决方案在于减缓 PKM2 造成的代谢瓶颈的另一个后果：它导致糖酵解中先前步骤的各种代谢中间体的积累。这些中间产物被转移到一些生物合成途径中，使癌细胞能够制造快速生长所需的蛋白质和核酸构件。因此，癌细胞将生长置于能量生产之上。这种对葡萄糖利用的重新编程被称为瓦尔堡效应。它是以发现它的研究人员奥托-海因里希-沃伯格命名的。

沃伯格效应和癌症治疗

PKM2的二聚体形式，磷酸化位点（丝氨酸 37）为黄色，酰化位点（赖氨酸 433）为红色。
PKM2的二聚体形式，磷酸化位点（丝氨酸 37）为黄色，酰化位点（赖氨酸 433）为红色。 您可以从这里下载高质量的 TIFF 图像。

沃伯格效应是肿瘤发生的一个共同特征。自发现以来，PKM2已被发现在癌细胞中被磷酸化和乙酰化（PDB条目6wp3 ）。这些修饰影响了诸如2-磷酸果糖等激活剂结合的部位。没有这些激活剂，PKM2不能有效地形成一个高活性的四聚体。这种酶的二聚体不仅在糖酵解中的活性较低，而且还可能转入细胞核并促进其他致癌基因的转录。这些变化会导致乳酸的积累，促成肿瘤的形成和对癌症治疗的抵抗。由于PKM2在癌细胞重编程中发挥着重要作用，目前正在研究寻找抑制PKM2的药物和疗法，或激活有氧代谢的替代方法。

探索结构

丙酮酸激酶的异生调节

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PKM2 四聚体的结构揭示了不同的小分子如何导致蛋白质的变构形状变化，从而帮助调节其作用。上图左侧是活性结构（PDB ID4fxf），其活性位点含有ATP、草酸盐（oxalate）和镁（magnesium），调节位点有果糖二磷酸（FBP）。中间显示的是非活性形式（PDB ID6gg3），控制位点为丙氨酸。注意形状的变化和中间变窄的部位。目前研究人员正在积极研究寻找与PKM2结合的药物分子以用于癌症治疗。例如，在右图所示的结构中（PDB ID3me3），一个人工激活剂分子（红紫色）与FBP结合在一起，预计该分子会变为其活性形式，并有望逆转用它处理的细胞中的 Warburg 效应。

进一步的讨论议题

  1. 抑制（lactate dehydrogenase）也可以减缓细胞生长，并用于监测癌症的进展和疗效 PDB条目4ajp，抗癌见与药物的原型结合的结构。
  2. PDB存档包含许多与各种小分子结合的人类PKM2结构；要找到它们，请转到PDB条目4fxf，请访问PDBj的PDB搜索（PDBj Mine）和在 "外部数据库"下，选择 "UniProt "并在输入框中输入 "P14618 "以查看搜索结果。

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《当月的分子》2022年6月的文章的中文翻译。请参考我们的条款和条件页面。

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