269: 尼古丁，癌症，和成癮（Nicotine, Cancer, and Addiction）

Author: Kanza Choudhry, Danielle Muse, Diego Prado De Maio, Angeliz A. Soto Acevedo, David S. Goodsell, Shuchismita Dutta Translator:


本文由Kanza Choudhry，Danielle Muse，Diego Prado De Maio和Angeliz A. Soto Acevedo撰寫和插圖，是羅格斯定量生物醫學研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）為本科生和研究生舉辦的為期一周的訓練營的一部分。該文章是2022-2023年PDB-101健康重點 "癌症生物學和治療學 "（Cancer Biology and Therapeutics）中的一篇。

尼古丁和毒癮

尼古丁的俯視圖和側視圖，含有三個α亞基（深藍色）和兩個β亞基（淺藍色）。在這個結構中，尼古丁（紅色）結合在α-和β-亞基之間的部位，鈉離子（紫紅色）位於中央通道中，細胞膜以灰色示意。
尼古丁的俯視圖和側視圖，含有三個α亞基（深藍色）和兩個β亞基（淺藍色）。在這個結構中，尼古丁（紅色）結合在α-和β-亞基之間的部位，鈉離子（紫紅色）位於中央通道中，細胞膜以灰色示意。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

電子煙和煙草產品對健康構成嚴重威脅，特別是對青少年和青年人。繼續使用這些產品相當於長期接觸有害的化學品，並且導致每年全世界數百萬人死亡。香煙和電子煙中的尼古丁是驅使人們習慣性使用這些產品的因素。尼古丁原本不存在於人體內，但通過與大腦中（acetylcholine receptor）的結合，刺激著中樞神經系統的獎勵系統。這種現象會誘發人們持續地攝入尼古丁，從而導致形成毒癮（依賴性）。

通行證鑰匙

尼古丁是一個漏斗狀分子，中間有一個離子通道（這裡顯示的是PDB 6pv7的結構）。一種叫做乙酰膽鹼（acetylcholine）的特定神經遞質分子作為鑰匙可以打開此離子通道。一旦被打開，這些離子通道便允許鈉、鈣和鉀等離子通過，將穿過細胞膜的化學信號轉化為電信號。香煙和電子煙中的尼古丁充當了打開這些通道的鑰匙。這反映在尼古丁這一名稱中。

創建受體

在人類細胞中，菸鹼是五聚體，由五個亞單位組成。有16種受體亞基可以以多種組合方式來組成五聚體受體。根據給定受體中存在的不同亞基的組合，結合親和力和對藥物的反應存在差異。人類基因研究和尼古丁暴露的小鼠模型表明，某些亞基組合可能導致對尼古丁成癮和嚴重戒斷症狀的敏感性更高。各種類型的尼古丁的結構可以幫助我們了解不同的亞基組合如何與乙酰膽鹼和菸鹼分子相互作用。

排毒和癌症

（黃色）結合heme（紅色）和NNK（綠色）。
（黃色）結合heme（紅色）和NNK（綠色）。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

像大多數藥物一樣，尼古丁的作用會隨著其被特殊的酶分解成可以排出的分子而減弱。酶（cytochrome p450）在尼古丁的代謝和解毒中起主要作用。這種酶向尼古丁添加氧氣以促進其消除。然而，也有其危險性。它可以激活一種叫做亞硝胺（nitrosamine）的分子，這種分子來自於香煙和電子煙中的尼古丁。最常見的亞硝胺之一，NNK，是由激活的致癌物前體（這裡顯示的是PDB [PDB:4ejh]]），它釋放的激活分子可與DNA相互作用，導致癌症相關的基因突變。通過這種方式，持續使用電子煙和其他含尼古丁的產品會不斷使人們接觸危險的致癌物，這些致癌物會隨著時間的推移促進腫瘤的形成。

探索結構

結合的尼古丁和NKK

顯示方式： 静止图像

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2A6啟動了尼古丁的解毒作用，它被轉化為毒性較小的物質可替寧（cotinine）並被排出體外。在一個類似的反應中，多種酶會激活致癌物NNK。這些酶中的血紅素組（heme group）在這兩個反應中起著核心作用。而從PDB 4ejj和4ejh中可以看出，尼古丁和NNK結合的位置相似。點擊圖片下面的按鈕，切換到可操作的互動圖片，並仔細觀察這些結構。

進一步的討論議題

  1. 參考PDBj化合物頁面上的 尼古丁和NNK的化學結構。
  2. 查看美國食品和藥物管理局的網頁（英文），了解有關青少年使用煙草的最新情況。

參考文獻

  1. Bonner, E., Chang, Y., Christie, E., Colvin, V., Cunningham, B., Elson, D., Ghetu, C., Huizenga, J., Hutton, S. J., Kolluri, S. K., Maggio, S., Moran, I., Parker, B., Rericha, Y., Rivera, B. N., Samon, S., Schwichtenberg, T., Shankar, P., Simonich, M. T., Wilson, L. B., and Tanguay, R. L. 2021 The chemistry and toxicology of vaping. Pharmacological Therapy 225 107837
  2. Wittenberg, R. E., Wolfman, S. L., De Biasi, M., and Dani J. A. 2020 Nicotinic acetylcholine receptors and nicotine addiction: A brief introduction. Neuropharmacology 177 108256
  3. 6pv7 Gharpure, A., Teng, J., Zhuang, Y., Noviello, C. M., Walsh, Jr., R. M., Cabuco, R., Howard, R. J., Zaveri, N. T., Lindahl, E., and Hibbs, R. E. 2019 Agonist selectivity and ion permeation in the α3β4 ganglionic nicotinic receptor. Neuron 104 501-511
  4. Dani J. A. 2015 Neuronal nicotinic acetylcholine receptor structure and function and response to nicotine. International Review of Neurobiology 124 3–19
  5. Xue, J., Yang, S., and Seng S. 2014 Mechanisms of cancer induction by tobacco-specific NNK and NNN. Cancers 6 1138–1156
  6. 4ejh、4ejj DeVore, N. M. and Scott, E. E. 2012 Nicotine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone binding and access channel in human cytochrome P450 2A6 and 2A13 enzymes. Journal of Biological Chemistry 287 26576–26585
  7. Dani, J. A. and Bertrand, D. 2007 Nicotinic acetylcholine receptors and nicotinic cholinergic mechanisms of the central nervous system. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 47 699-729

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2022年5月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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