269: 니코틴, 암, 하고 탐닉 (Nicotine, Cancer, and Addiction)

Author: Kanza Choudhry, Danielle Muse, Diego Prado De Maio, Angeliz A. Soto Acevedo, David S. Goodsell, Shuchismita Dutta Translator: PDBj


이 기사는 정량생물의학 럿거스연구소(Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine) 주최로 개최된1주일간의 대학생 및 대학원생을 위한 집중 합숙의 일환으로서 칸자 초드리(Kanza Choudhry), 다니엘 뮤즈(Danielle Muse), 디에고 프라도 드 마이오(Diego Prado De Maio), 안젤리스 A. 소토 아세베도(Angeliz A. Soto Acevedo)에 의해 집필되고 그려진 것으로, 2022-2023년 PDB-101의 건강 포커스 ‘암 생물학과 치료법’(Cancer Biology and Therapeutics)의 일부로도 게재되었습니다.

니코틴과 기벽

3개의 α 서브유닛(진한 파란색)과 2개의 β 서브유닛(하늘색)을 나타내고 있는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 상면도와 측면도. 이 구조에서는 α 서브유닛과 β 서브유닛 사이에 있는 부위에는 니코틴(빨간색)이 결합하고, 중앙의 채널(자홍색) 안에는 나트륨 이온이 있다. 세포막은 회색으로 모식적으로 나타내고 있다.
3개의 α 서브유닛(진한 파란색)과 2개의 β 서브유닛(하늘색)을 나타내고 있는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 상면도와 측면도. 이 구조에서는 α 서브유닛과 β 서브유닛 사이에 있는 부위에는 니코틴(빨간색)이 결합하고, 중앙의 채널(자홍색) 안에는 나트륨 이온이 있다. 세포막은 회색으로 모식적으로 나타내고 있다. 고해상도 TIFF 이미지는 이쪽.

담배나 전자담배는 특히 10대나 젊은 성인의 건강에 심각한 위험을 초래한다. 이들 제품을 지속적으로 사용하면 유해한 화학물질에 만성적인 노출로 이어져 매년 전 세계적으로 수백만 명의 사망자가 발생하고 있다. 담배와 전자담배에 포함된 니코틴(nicotine)이 이들 제품을 습관적으로 사용하게 하는 원동력이다. 니코틴은 원래 인체에는 존재하지 않지만 뇌 속 아세틸콜린 수용체(acetylcholine receptor)에 결합해 우리 중추신경계에 있는 보상 체계를 활성화시킨다. 이 현상에 의해 니코틴 섭취를 계속하도록 유도되고 그것이 기벽증(addiction, 의존증)으로 이어진다.

여벌의 열쇠

니코틴성 아세틸콜린 수용체는 중앙부에 이온 채널(ion channel)을 가진 깔때기 모양의 분자이다(여기에 나타낸 것은 PDB 엔트리 6pv7의 구조). 아세틸콜린(acetylcholine)으로 불리는 특정한 신경전달물질 분자가 이 이온 채널을 여는 열쇠 역할을 한다. 이 이온 채널이 열리면 나트륨(sodium), 칼슘(calcium), 칼륨(potassium) 등의 이온이 통과할 수 있게 되어 세포막을 통과하는 화학신호를 전기신호로 변환할 수 있다. 담배나 전자담배에 포함된 니코틴은 이들 채널을 여는 여벌의 열쇠로 작용한다. 그것이 니코틴성 아세틸콜린 수용체라는 이름에 반영되어 있다.

수용체를 만들다

인간 세포의 경우 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 5개의 서브유닛으로 구성되는 5량체로 되어 있다. 수용체 서브유닛에는 16종류가 있으며 무수한 조합으로 5량체의 수용체가 구성되어 있다. 니코틴 분자는 2개의 다른 서브유닛 사이의 경계면에 결합한다. 수용체를 구성하는 서브유닛의 조합에 따라 약물에 대한 결합 친화성이나 반응에 차이가 있다. 사람의 유전학적 연구와 니코틴에 노출된 생쥐 모델을 통해 이들 서브유닛의 조합에 따라서는 니코틴 중독이나 심한 금단 증상을 일으키기 쉬워진다는 것을 알 수 있다. 다양한 종류의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 구조는 서브유닛의 조합이 다르면 아세틸콜린 분자나 니코틴 분자와의 상호 작용이 어떻게 변하는지 이해하는 데 도움이 된다.

해독과 암

빨간색으로 나타낸 헴과 녹색으로 나타낸 NNK를 동반한 시토크롬p450(노란색).
빨간색으로 나타낸 헴과 녹색으로 나타낸 NNK를 동반한 시토크롬p450(노란색). 고해상도 TIFF 이미지는 이쪽.

많은 약물과 마찬가지로 니코틴도 전용 효소에 의해 분해되어 배출되므로 그 작용은 상실되어 간다. 니코틴의 대사와 해독에 시토크롬p450(cytochrome p450)이라는 효소가 큰 역할을 한다. 이 효소는 니코틴에 산소를 부가해 배출하기 쉽게 한다. 그러나 시토크롬p450에는 위험한 작용도 있다. 담배나 전자담배에 포함되어 니코틴에서 유래한 니트로소아민(nitrosamine)이라는 분자를 활성화하는 경우가 있다. 가장 일반적인 니트로소아민 중 하나인 NNK는 시토크롬p450(여기에 나타낸 것은 PDB 엔트리 4ejh)에 의해 활성화되는 발암물질 전구체로 활성화 분자를 방출하고 그것이 DNA와 상호 작용하여 암 관련 유전자에 돌연변이를 일으키는 경우가 수 있다. 이처럼 전자담배 등 니코틴이 함유된 제품을 지속적으로 사용하면 시간을 들여 종양 형성을 촉진하는 위험한 발암물질에 지속적으로 노출되게 된다.

구조 보기

아세틸콜린 수용체에 결합한 니코틴과NKK

표시 방식： 정지 이미지

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시토크롬p450 2A6가 니코틴의 해독을 시작하여 독성이 낮은 물질인 코티닌(cotinine)으로 변환되어 배출된다. 비슷한 반응을 통해 여러 시토크롬p450 효소가 발암성이 있는 NNK를 활성화한다. 이들 효소 속에 있는 헴기(heme group)는 어느 반응에서나 중심적인 역할을 한다. 그리고 PDB 엔트리 4ejj나 4ejh에서 볼 수 있듯이 니코틴과 NNK는 비슷한 장소에 결합되어 있다. 이미지 아래에 있는 버튼을 클릭하여 인터랙티브로 조작할 수 있는 이미지로 전환하여 이러한 구조를 자세하게 봐주기 바란다.

이해를 높이기 위한 토픽

  1. PDBj의 화합물 페이지에서 니코틴과 NNK의 화학적 구조를 살펴보십시오.
  2. 미국식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)의 웹페이지(영어)에서 10대의 담배 사용에 관한 최신 사실을 확인해 보십시오.

참고문헌

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  3. 6pv7 Gharpure, A., Teng, J., Zhuang, Y., Noviello, C. M., Walsh, Jr., R. M., Cabuco, R., Howard, R. J., Zaveri, N. T., Lindahl, E., and Hibbs, R. E. 2019 Agonist selectivity and ion permeation in the α3β4 ganglionic nicotinic receptor. Neuron 104 501-511
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이 기사는 RCSB PDB의 PDB-101로 제공되고 있는 「Molecule of the Month」의.2022년5월의 기사를 한국어로 번역한 것입니다.전재·인용에 대해서는 이용 규약을 봐 주세요.

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