268: HER2/neu和曲妥珠單抗（HER2/neu and Trastuzumab）

Author: Sol De Leon Cruz, Amber Herrod, Katherine H. Park, Amy Wu-Wu, David S. Goodsell, Stephen K. Burley Translator: 于 健（PDBj）


本文由Sol De Leon Cruz、Amber Herrod、Katherine H. Park和Amy Wu Wu撰寫和插圖，是羅格斯定量生物醫學研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）為本科生和研究生舉辦的為期一周的訓練營的一部分。該文章是2022-2023年PDB-101健康重點 "癌症生物學和治療學 "（Cancer Biology and Therapeutics）中的一篇。

Trastuzumab（紅色/粉紅色）抗體與HER2（藍色）結合。細胞膜以灰色示意。
Trastuzumab（紅色/粉紅色）抗體與HER2（藍色）結合。細胞膜以灰色示意。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

乳腺癌（breast cancer）是全球女性中因癌症死亡的首要病症。大約20%的浸潤性乳腺癌含有過量的人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），也被稱為neu或ErbB2。當HER2基因過度複製時（HER2基因擴增，HER2 gene amplification）可能會發生這種現象，從而導致HER2受體的過度生產（HER2蛋白過度表達）。由於乳腺癌細胞的生長和分裂不受控制，使HER2過多的患者存活率下降，並且對化療和激素治療的效果較差。了解HER2的作用機制和三維結構有助於科研人員發現新的和有效的治療方法來解決這些問題。

獨特類型的出現

HER2是屬於四種酪氨酸激酶受體（tyrosine kinase receptor，HER1，HER2，HER3和HER4）組成的家族的受體之一，這些受體蛋白被發現存在於在人體內許多細胞的細胞膜上。這些受體蛋白通常調節重要的生物過程，如細胞生長，增殖，代謝，生存和分化。在系留形式下，蛋白質分子可以自行折疊，但不能與同一類型的受體或其他類型的受體結合。然而，開放，延伸性結構是通過與其配體相互作用形成的，並且可以自由形成複合物並參與信號傳導。 HER2在酪氨酸激酶中是獨一無二的，因為它總是在不需要配體的情況下形成延展性的結構。這一特點使其成為理想的結合夥伴和腫瘤形成的主要貢獻者。在正常的信號傳導途徑中，HER2經常與其他類型的HER受體形成複合體。然而，在癌細胞中，較高濃度的 HER2 除了與其他 HER 受體形成更多的正常複合物外，還會導致與其自身形成活性二聚體，從而向細胞發送更強的信號進行繁殖。

靶向HER2

闡明HER2的結構將有助於發現新的有效治療乳腺癌的方法。實驗室製造的單克隆抗體曲妥珠單抗（Trastuzumab）是一種獲得 FDA（美國食品藥品監督管理局）批准的 HER2 靶向治療藥物。曲妥珠單抗與HER2受體結合併抑制其同源二聚體化，可以抑制細胞增殖和復制，並最終減緩HER2陽性乳腺癌的生長。圖中結構是由由三個PDB登錄結構組成：具有曲妥珠單抗 Fab 部分的細胞外結構來自1n8z，細胞內的激酶結構來自3pp0，跨膜結構來自2ks1。不幸的是，儘管有這種臨床益處，但抗體的整體影響是有限的，因為在使用曲妥珠單抗後通常會產生耐藥性。

應對耐受性

帕妥珠單抗（紅色/橙色）抗體與HER2（藍色）的結合位置與曲妥珠單抗不同。細胞膜以灰色示意。
帕妥珠單抗（紅色/橙色）抗體與HER2（藍色）的結合位置與曲妥珠單抗不同。細胞膜以灰色示意。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

曲妥珠單抗極大地改善了HER2陽性乳腺癌患者的預後（對疾病過程的展望）。然而，大約50-60%的HER2陽性乳腺癌患者會對抗體產生耐藥性，從而使其無效。為了解決這個問題，一種新的抗體帕妥珠單抗（Pertuzumab）已經問世，它同樣針對HER2，但方式不同：正如在PDB1s78中看到的，這種抗體結合在遠離細胞膜的HER2分子頂部，佔據了HER2的結合位點，使得HER2無法與其他 HER 受體形成異構二聚體。帕妥珠單抗尤其能阻止 HER2:HER3 複合體的形成，後者在腫瘤形成中起到關鍵作用。帕妥珠單抗也獲得了 FDA 的批准，通過從源頭阻斷 HER2 信號級聯，它有助於提高總體生存率和更好的反應，特別是在以前對治療沒有反應的患者中。帕妥珠單抗能特異性地抑制HER2：HER3複合物的形成，該複合物在致癌過程中起著重要作用。帕妥珠單抗也獲得了 FDA 的批准，通過從源頭阻斷 HER2 信號級聯，它有助於提高總體生存率和更好的治療反應，特別是在以前對治療沒有反應的患者中。

探索結構

曲妥珠單抗和珀圖珠單抗結合的HER2

顯示方式： 静止画像

要切換到有互動控制的頁面，請點擊圖表下面的按鈕。如果加載沒有開始，請嘗試點擊圖表。

兩種不同的治療性抗體的可用性皆具有顯著的優勢。同時使用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，被稱為雙HER2抑制（Dual-HER2 inhibition），可以幫助克服曲妥珠單抗耐藥性。這也可能有助於減少患者產生抗藥性的可能性。當HER2在兩個不同的位置受到攻擊時（參考PDB6oge的結構），其更難產生突變並且同時對兩種治療法產生抗藥性。此外，該組合療法有助於針對一些導致乳腺癌形成的HER2功能。曲妥珠單抗單獨抑制同源二聚化，但保留了參與HER2異源二聚體的手臂功能。另一方面，帕妥珠單抗具有阻斷異源二聚體的能力。這種聯合治療提供了抑制細胞增殖（曲妥珠單抗）和抑制HER2:HER3激活（帕妥珠單抗）的雙重效益。事實證明，與單獨治療相比，雙重抗 HER2 治療已被證明可顯著改善患者的預後治療過程。要更詳細地探索此結構，請單擊圖像以查看交互式 Jsmol。

供進一步討論的議題

  1. 許多細胞表面的受體通過二聚體化將信號傳入細胞。具體實例，請查看當月的分子中的生長激素，表皮生長因子 (EGF）和表皮生長因子（VegF）。
  2. 曲妥珠單抗已經與其他攻擊其他分子的藥物進行了結合，如微管結合藥物美登素（maytansine，PDB ID 4tv8）。在這種組合藥物中，曲妥珠單抗以癌細胞為目標，而美登素則負責將其消滅。

參考文獻

  1. 6oge Hao Y., Yu X., Bai Y., McBride H.J., Huang X. 2019 Cryo-EM Structure of HER2-trastuzumab-pertuzumab complex. PLoS One. 14(5) e0216095
  2. Ling W.L., Lua W.H., Poh J.J., Yeo J.Y., Lane D.P., Gan S.K. 2018 Effect of VH-VL Families in Pertuzumab and Trastuzumab Recombinant Production, Her2 and FcγIIA Binding. Front Immunol. 9 469
  3. Roskoski R.Jr. 2014 The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer. Pharmacol Res. 79 34-74
  4. Olson E.M. 2012 Maximizing human epidermal growth factor receptor 2 inhibition: a new oncologic paradigm in the era of targeted therapy. J Clin Oncol. 30(14) 1712-1714
  5. 3pp0 Aertgeerts K., Skene R., Yano J., Sang B.C., Zou H., Snell G., Jennings A., Iwamoto K., Habuka N., Hirokawa A., Ishikawa T., Tanaka T., Miki H., Ohta Y., Sogabe S. 2011 Structural analysis of the mechanism of inhibition and allosteric activation of the kinase domain of HER2 protein. J Biol Chem. 286(21) 18756-65
  6. Hanahan D., Weinberg R.A. 2011 Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 144(5) 646-674
  7. LoRusso PM., Weiss D., Guardino E., Girish S., Sliwkowski MX. 2011 Trastuzumab emtansine: a unique antibody-drug conjugate in development for human epidermal growth factor receptor 2-positive cancer. Clin Cancer Res. 17(20) 6437-47
  8. 2ks1 Mineev K.S., Bocharov E.V., Pustovalova Y.E., Bocharova O.V., Chupin V.V., Arseniev A.S. 2010 Spatial structure of the transmembrane domain heterodimer of ErbB1 and ErbB2 receptor tyrosine kinases. J Mol Biol. 400(2) 231-43
  9. Hudis C.A. 2007 Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med. 357 39-51
  10. 1s78 Franklin M.C., Carey K.D., Vajdos F.F., Leahy D.J., de Vos A.M., Sliwkowski M.X. 2004 Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell 5(4) 317-28
  11. 1n8z Cho H.S., Mason K., Ramyar K.X., Stanley A.M., Gabelli S.B., Denney D.W. Jr., Leahy D.J. 2003 Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature. 421(6924) 756-60

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2022年4月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

	{
    "header": {
        "minimamHeightScale": 1.0,
        "scalingAnimSec": 0.3
    },
    "src": {
        "spacer": "/share/im/ui_spacer.png",
        "dummy": "/share/im/ui_dummy.png"
    },
    "spacer": "/share/im/ui_spacer.png"
}