269: 尼古丁，癌症，和成瘾（Nicotine, Cancer, and Addiction）

Author: Kanza Choudhry, Danielle Muse, Diego Prado De Maio, Angeliz A. Soto Acevedo, David S. Goodsell, Shuchismita Dutta Translator:


本文由Kanza Choudhry，Danielle Muse，Diego Prado De Maio和Angeliz A. Soto Acevedo撰写和插图，是罗格斯定量生物医学研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）为本科生和研究生举办的为期一周的训练营的一部分。该文章是2022-2023年PDB-101健康重点 "癌症生物学和治疗学 "（Cancer Biology and Therapeutics）中的一篇。

尼古丁和毒瘾

尼古丁的俯视图和侧视图，含有三个α亚基（深蓝色）和两个β亚基（浅蓝色）。在这个结构中，尼古丁（红色）结合在α-和β-亚基之间的部位，钠离子（紫红色）位于中央通道中，细胞膜以灰色示意。
尼古丁的俯视图和侧视图，含有三个α亚基（深蓝色）和两个β亚基（浅蓝色）。在这个结构中，尼古丁（红色）结合在α-和β-亚基之间的部位，钠离子（紫红色）位于中央通道中，细胞膜以灰色示意。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

电子烟和烟草产品对健康构成严重威胁，特别是对青少年和青年人。继续使用这些产品相当于长期接触有害的化学品，并且导致每年全世界数百万人死亡。香烟和电子烟中的尼古丁是驱使人们习惯性使用这些产品的因素。尼古丁原本不存在于人体内，但通过与大脑中（acetylcholine receptor）的结合，刺激着中枢神经系统的奖励系统。这种现象会诱发人们持续地摄入尼古丁，从而导致形成毒瘾（依赖性）。

通行证钥匙

尼古丁是一个漏斗状分子，中间有一个离子通道（这里显示的是PDB 6pv7的结构）。一种叫做乙酰胆碱（acetylcholine）的特定神经递质分子作为钥匙可以打开此离子通道。一旦被打开，这些离子通道便允许钠、钙和钾等离子通过，将穿过细胞膜的化学信号转化为电信号。香烟和电子烟中的尼古丁充当了打开这些通道的钥匙。这反映在尼古丁这一名称中。

创建受体

在人类细胞中，烟碱是五聚体，由五个亚单位组成。有16种受体亚基可以以多种组合方式来组成五聚体受体。根据给定受体中存在的不同亚基的组合，结合亲和力和对药物的反应存在差异。人类基因研究和尼古丁暴露的小鼠模型表明，某些亚基组合可能导致对尼古丁成瘾和严重戒断症状的敏感性更高。各种类型的尼古丁的结构可以帮助我们了解不同的亚基组合如何与乙酰胆碱和烟碱分子相互作用。

排毒和癌症

（黄色）结合heme（红色）和NNK（绿色）。
（黄色）结合heme（红色）和NNK（绿色）。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

像大多数药物一样，尼古丁的作用会随着其被特殊的酶分解成可以排出的分子而减弱。酶（cytochrome p450）在尼古丁的代谢和解毒中起主要作用。这种酶向尼古丁添加氧气以促进其消除。然而，也有其危险性。它可以激活一种叫做亚硝胺（nitrosamine）的分子，这种分子来自于香烟和电子烟中的尼古丁。最常见的亚硝胺之一，NNK，是由激活的致癌物前体（这里显示的是PDB [PDB:4ejh]]），它释放的激活分子可与DNA相互作用，导致癌症相关的基因突变。通过这种方式，持续使用电子烟和其他含尼古丁的产品会不断使人们接触危险的致癌物，这些致癌物会随着时间的推移促进肿瘤的形成。

探索结构

结合的尼古丁和NKK

显示方式： 静止图像

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2A6启动了尼古丁的解毒作用，它被转化为毒性较小的物质可替宁（cotinine）并被排出体外。在一个类似的反应中，多种酶会激活致癌物NNK。这些酶中的血红素组（heme group）在这两个反应中起着核心作用。而从PDB 4ejj和4ejh中可以看出，尼古丁和NNK结合的位置相似。点击图片下面的按钮，切换到可操作的互动图片，并仔细观察这些结构。

进一步的讨论议题

  1. 参考PDBj化合物页面上的尼古丁和NNK的化学结构。
  2. 查看美国食品和药物管理局的网页（英文），了解有关青少年使用烟草的最新情况。

参考文献

  1. Bonner, E., Chang, Y., Christie, E., Colvin, V., Cunningham, B., Elson, D., Ghetu, C., Huizenga, J., Hutton, S. J., Kolluri, S. K., Maggio, S., Moran, I., Parker, B., Rericha, Y., Rivera, B. N., Samon, S., Schwichtenberg, T., Shankar, P., Simonich, M. T., Wilson, L. B., and Tanguay, R. L. 2021 The chemistry and toxicology of vaping. Pharmacological Therapy 225 107837
  2. Wittenberg, R. E., Wolfman, S. L., De Biasi, M., and Dani J. A. 2020 Nicotinic acetylcholine receptors and nicotine addiction: A brief introduction. Neuropharmacology 177 108256
  3. 6pv7 Gharpure, A., Teng, J., Zhuang, Y., Noviello, C. M., Walsh, Jr., R. M., Cabuco, R., Howard, R. J., Zaveri, N. T., Lindahl, E., and Hibbs, R. E. 2019 Agonist selectivity and ion permeation in the α3β4 ganglionic nicotinic receptor. Neuron 104 501-511
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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《当月的分子》2022年5月的文章的中文翻译。请参考我们的条款和条件页面。

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