267: 血管內皮生長因子和血管新生（Vascular Endothelial Growth Factor (VegF) and Angiogenesis）

Author: Ethan Cartagena, Mariam Gelashvili, Jasmine Keyes, Elizabeth Rosenzweig, David S. Goodsell, Stephen K. Burley Translator: 于 健（PDBj）

本文由Ethan Cartagena，Mariam Gelashvili，Jasmine Keyes和Elizabeth Rosenzweig撰寫和插圖，是羅格斯定量生物醫學研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）為本科生和研究生舉辦的為期一周的訓練營的一部分。該文章是2022-2023年PDB-101健康重點"癌症生物學和治療學"（Cancer Biology and Therapeutics）中的一篇。

創造新的血管

伴隨著VegF（紅紫色）的VegFR（藍紫色）的活性複合物；VegFR的外域（胞外部分）被糖（黃色）修飾。
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我們的身體不斷地創造新的血管，藉此將必要的營養分配給所有細胞。癌細胞（cancer cell）利用這個被稱為血管生成的過程來生長和轉移。血管生成是由信號蛋白血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VegF）刺激的，當它釋放到血液中時，啟動了一個複雜的分子舞蹈，從而在細胞之間形成開口。 前體內皮細胞（precursor endothelial cell）可以遷移到這些開口處並創建新血管的內壁。癌細胞，特別是具有最高轉移能力的最具侵略性的類型，操縱著血管生成的過程。透過誘導腫瘤中新血管的生長，癌症可以轉移其他器官的養分，並在周圍組織中創造出快速生長和擴散的途徑。

配對激活

VegF攜帶啟動血管生成的訊號，這些訊號由VegF細胞受體上的一種稱為VegF受體酪胺酸激酶（VegF Receptor tyrosine kinase，VegFR）的跨膜蛋白接收。當處於非活性狀態時，受體作為一個單一的單元存在，像漂浮在水中的冰山一樣沿著細胞膜移動。然而，當它與VegF 結合時，它會與自身的另一個副本配對，形成活性二聚體，如圖所示。由於受體非常靈活且結構複雜，因此需要三個PDB 檔案來建立此插圖：胞外域（extracellular ectodomain，PDB條目5t89）、跨膜域（transmembrane domain，（PDB條目2m59），胞內酪胺酸激酶結構域（intracellular tyrosine kinase domain，PDB條目3hng）。二聚化過程將細胞膜內酪胺酸激酶結構域的兩個副本聚集在一起，使它們能夠相互活化。活性酪胺酸激酶反過來刺激細胞內的其他訊號蛋白。這開始了血管生成所需的許多過程，包括解開黏附結點（adherens junction），如下所述。

貝伐珠單抗：一把雙面刃

VegF的訊號傳遞是癌症生長的重要一步，它就成為癌症治療的一個有吸引力的標靶。 貝伐珠單抗（Bevacizumab，商品名阿瓦斯丁 Avastin）是一種單株抗體（monoclonal antibody），能與VegF結合並阻止其與受體結合。當VegF 透過與貝伐珠單抗結合而失去活性時，VegFR 二聚化的速度減慢，進而減慢血管生成的過程。這可以防止氧氣和營養物質過快到達腫瘤，並減少癌細胞離開原來的腫瘤並遷移到身體其他部位的機會。然而，雖然使用貝伐單抗治療能有效抑制癌細胞的生長，但它也會對其他過程造成嚴重的副作用，例如減緩傷口癒合。

鋪設管道

圖中描述了VegF訊號傳導的概念；VegF（紅紫色，左上角）透過血漿（淺棕色）到達候選的新生血管部位；VegF收集兩個VegFR的拷貝（頂部中間，藍紫色/黃色），形成一個活性二聚體。然後，活性VegFR開始對細胞中的一些蛋白質發出一系列的磷酸化訊號，包括鈣黏蛋白（綠色）。磷酸化的鈣粘蛋白分離並為新血管騰出空間。
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VegF的訊號傳遞是在營養缺乏的條件下開始的，例如快速生長的腫瘤所產生的條件，其中缺氧會刺激VegF訊號蛋白的產生和釋放，這些蛋白質通過血漿遷移並與VegFR的外域結合和激活。訊號被"傳送"過膜，VegFR的激酶域活化了細胞內的各種其他訊號傳導蛋白。其中一些轉移到細胞核並改變參與血管生成的基因的表達。訊號蛋白還能使細胞邊界的（cadherin）的內部部分磷酸化。這促使膜的外部部分打開，就像把尼龍搭扣撕成兩半一樣。前驅血管細胞被吸引到開口處並形成新血管的內壁。

傷口癒合

VegF（左）和vammin（vammin，右）。
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血管新生是控制轉移性腫瘤進展的重要標靶。然而，在其他情況下，我們可能想要刺激血管生成，以促進傷口癒合等有益過程。研究人員目前正在探索使用模仿VegF 結構的蛋白質的可能性，從而複製其功能。例如，一種蛋白質vammin（PDB條目1wq8）來自蛇毒，在三維結構和序列上都與VegF（PDB條目1vpf）非常相似，並且與VegF一樣，能活化VegF受體。

探索結構

VegF和貝伐珠單抗

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貝伐單抗與VegF的結構（PDB條目1bj1）顯示，兩個貝伐單抗分子與VegF相互作用，抑制VegF二聚體的兩端（圖的左側）。因此，此受體無法二聚並活化一系列與血管生成有關的訊號。與大多數抗體一樣，貝伐珠單抗和VegF之間形成高度互補的相互作用。例如，以麩醯胺酸為中心的一組三種分子相互作用對於貝伐珠單抗與VegF的結合至關重要。這些包括與相鄰的蘇氨酸的氫鍵相互作用，以及與色氨酸和異亮氨酸的疏水作用，這些相互作用將谷氨酰胺限制在正確的構像中。點擊圖下方的按鈕，切換到可操作的互動式圖像，以更詳細地了解這個結構。

進一步的討論議題

  1. 在誘導血管生成的途徑中存在著高度的冗餘和交換。為了研究不同途徑的訊號分子，血小板衍生的生長因子（PDB條目6t9e）和纖維母細胞生長因子（PDB條目1qql）應該是個好的開始。
  2. 二聚體化是活化受體的常見機制。其他例子請見（epidermal growth factor）一文。

參考文獻

  1. Ye, X., Gaucher, J. F., Vidal, M., Broussy, S. 2021 A structural overview of vascular endothelial growth factors pharmacological ligands: from macromolecules to designed peptidomimetics. Molecules 26 6759
  2. 5t89 Markovic-Mueller, S., Stuttfeld, E., Asthana, M., Weinert, T., Bliven, S., Goldie, K. N., ... Ballmer-Hofer, K. 2017 Structure of the full-length VEGFR-1 extracellular domain in complex with VEGF-A. Structure 25 341-352
  3. Toivanen, P. I., Nieminen, T., Laakkonen, J. P., Heikura, T., Kaikkonen, M. U., Ylä-Herttuala, S. 2017 Snake venom VEGF Vammin induces a highly efficient angiogenic response in skeletal muscle via VEGFR-2/NRP specific signaling. Scientific reports 7 5525
  4. Zhao, Y., Adjei, A. A. 2015 Targeting angiogenesis in cancer therapy: moving beyond vascular endothelial growth factor. Oncologist 20 660-673
  5. 2m59 Manni, S., Mineev, K.S., Usmanova, D., Lyukmanova, E.N., Shulepko, M.A., Kirpichnikov, M.P., Winter, J., Matkovic, M., Deupi, X., Arseniev, A.S., Ballmer-Hofer, K. 2014 Structural and functional characterization of alternative transmembrane domain conformations in VEGF receptor 2 activation. Structure 22 1077-1089
  6. Span, E. A., Goodsell, D. S., Ramchandran, R., Franzen, M. A., Herman, T., Sem, D. S. 2013 Protein structure in context: the molecular landscape of angiogenesis. Biochemistry and Molecular. Biology Education 41 213-223
  7. Kazazi-Hyseni, F., Beijnen, J. H., Schellens, J. H. 2010 Bevacizumab. Oncologist 15 819-825
  8. 1wq8 Suto, K., Yamazaki, Y., Morita, T., Mizuno, H. 2005 Crystal structures of novel vascular endothelial growth factors (VEGF) from snake venoms: insight into selective VEGF binding to kinase insert domain-containing receptor but not to fms-like tyrosine kinase-1. Journal of Biological Chemistry 280 2126-2131
  9. 1bj1 Muller, Y. A., Chen, Y., Christinger, H. W., Li, B., Cunningham, B. C., Lowman, H. B., de Vos, A. M. 1998 VEGF and the Fab fragment of a humanized neutralizing antibody: crystal structure of the complex at 2.4 Å resolution and mutational analysis of the interface. Structure 6 1153-1167
  10. 1vpf Muller, Y. A., Li, B., Christinger, H. W., Wells, J. A., Cunningham, B. C., De Vos, A. M. 1997 Vascular endothelial growth factor: crystal structure and functional mapping of the kinase domain receptor binding site. Proceedings of the National Academy of Sciences 94 7192-7197

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2022年3月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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