280: 主要組織相容性複合體I類肽加載複合物（MHC I Peptide Loading Complex）

Author: David S. Goodsell Translator: 于 健（PDBj）

MHC I肽裝載複合物。內質網膜以灰色示意。結構中不包括MHC I和TAP相關蛋白的跨膜結構域，這些結構也以示意方式顯示。
MHC I肽裝載複合物。內質網膜以灰色示意。結構中不包括MHC I和TAP相關蛋白的跨膜結構域，這些結構也以示意方式顯示。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

我們的免疫系統在不斷地做出決定。它的任務是尋找並消滅感染和癌症，同時忽視健康生活所需的許多正常細胞過程。因此，當免疫系統發現一個受感染的細胞或腫瘤時，它需要確保真的有問題存在。如果做出錯誤的決定，健康細胞受到攻擊，就會導致危及生命的炎症和自身免疫性疾病。 主要組織相容性複合物 I（Major Histocompatibility Complex I，MHC I）幫助免疫系統做出這些決定。我們體內大多數的細胞都會切碎其內部蛋白質的一些副本，並使用MHC I在細胞表面呈現其小肽片段。這樣一來，免疫系統就能監測到細胞內發生的情況。這裡顯示的肽裝載複合物（peptide loading complex，PLC）幫助我們的細胞只識別最感興趣的肽加載到MHCI。

加載複合物

肽裝載複合物有許多功能，包括尋找空的MHC I，用肽鏈裝載，檢查肽-MHC I複合物穩定性，以及將復合物送到細胞表面。大部分的作用發生在內質網（endoplasmic reticulum）中。蛋白質伴侶鈣網蛋白（calreticulin）通過識別MHC I表面的特徵糖，並開始構建複合物。接下來，它會招募伴侶TAP相關蛋白（tapasin）、二硫異構酶ERp57和轉運體TAP（"與抗原加工有關的轉運體"，transporter associated with antigen processing）。一旦整體被組裝好，肽就被吸收。最後，複合物被分解，葡萄糖（glucose）從MHCI糖鏈的末端被切斷。這預示著肽-MHCI複合物已準備好進行運輸。

行動中的PLC

這張圖顯示了由實驗確定的肽裝載複合物的兩個不同部分的原子結構：PDB條目7qpd的結構顯示了在內質網中發生的情況。鈣網蛋白、TAP相關蛋白和ERp57圍繞著MHC I。 TAP相關蛋白改變了多肽結合凹槽的形狀，使其一端稍寬，並在凹槽的一部分形成一個小蓋子。這使得結合力弱的肽更難進入。 PDB條目5u1d的結構包含TAPs，其任務是將肽運送到內質網。它與P-糖蛋白（P-glycoprotein）和其他多药转运体（multidrug transporter）類似，是一種ATP驅動的轉運蛋白，由兩個類似的蛋白亞基組成，形成穿過內質網膜的通道。在這種結構中，運輸體被一種小型的單純皰疹病毒蛋白ICP47凍結，它可以阻止病毒蛋白的轉運並允許病毒躲避免疫系統。

雙重檢驗

UGGT（左）和MHC I與TAPBPR的複合物（右）。 MHCI糖沒有包括在復合物結構中，此處展示的是PDB條目<a href=6cbp 的結構；在UGGT中，深藍色顯示的區域識別MHCI，而淺藍色顯示的區域進行糖基化反應。"/>
UGGT（左）和MHCI與TAPBPR的複合物（右）。 MHC I糖沒有包含在復合物的結構中，此處展示的是PDB條目6cbp 的結構；在UGGT中，深藍色顯示的區域識別MHC I，淺藍色顯示的區域進行糖基化反應。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

令人驚訝的是，第二級質量控制被用來確保只有最相關的肽才會顯示在細胞表面上。當肽和MHCI的複合物通過運輸過程時，它會受到另一組蛋白質的檢查。 TAPBPR（"TAP結合蛋白相關"，TAP-binding protein-related，這裡顯示的是PDB條目5opi的結構）以類似於TAP相關蛋白的方式與MHC I結合，並檢查肽是否緊密結合。如果肽沒有通過檢測，UGGT蛋白（"UDP-葡萄糖：糖蛋白糖基轉移酶"，UDP-glucose:glycoprotein glucosyltransferase，這裡顯示的是PDB條目5mzo的結構）將會將葡萄糖添加回MHC聚醣鏈中，向細胞發出信號以回收空的MHC I到內質網進行另一次嘗試。

修剪多肽

ERAP1（藍色）與一個短肽（紅紫色）結合在內側的活性部位。
ERAP1（藍色）與一個短肽（紅紫色）結合在內側的活性部位。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

TAP轉運蛋白向內質網輸送多種肽，長度從8到40個氨基酸不等。然而，MHCI更喜歡8到10個氨基酸左右的短肽。因此，兩種類似的酶，ERAP1和ERAP2（"內質網氨基肽酶"，endoplasmic reticulum aminopeptidase，這裡顯示的是PDB條目5ab0的結構），將肽的末端修剪到合適的大小。最近對人類DNA的歷史研究揭示了這一過程是多麼重要。中世紀爆發的黑死病（Black Death）是有史以來死亡率最高的疾病，導致三分之一到一半的人口死亡。最近對數百個當時人們的DNA 提取物進行的一項研究表明，ERAP2活性較強的人有40%的生存機會。這是發生在有記錄的歷史時期中，人類進化自然選擇的一個例子。在後來的腺鼠疫（bubonic plague）大流行的複發中，在幾百年中一些人群顯示出低死亡率。

探索結構

MHC I複合物

顯示方式： 靜態圖像

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通過比較與肽結合的MHC I和與TAPBPR結合的MHC I的結構，我們可以看到TAPBPR如何校準複合物。在肽複合物中（PDB條目1hoc），MHC I中的兩個α螺旋與肽的兩側緊密相鄰，並在其整個長度上保持結合。另一方面，在TAPBPR複合物（PDB條目5wer）中，α螺旋稍微分開。最合適的肽需要有足夠強的結合力，以誘導MHC轉移到更緊、更窄的凹槽。點擊圖片下面的按鈕，切換到交互式可操作的圖片，可以看到這些結構的更多細節。

進一步的討論議題

  1. 這裡顯示的結構不包括一些蛋白質的跨膜部分。要了解缺失的部分，請參考每個蛋白質的組序頁面，如RCSB PDB網站上的TAP相關蛋白頁面。
  2. 觀察TmrAB（一種細菌轉運體，與TAP相似）的一系列結構，可以發現轉運所需的不同排列。例如，比較PDB條目6ran和PDB條目6rah的結構，前者俱有內向開放的結構，後者俱有外向開放的結構。
  3. 請訪問本月的分子文章T細胞受體，了解這些肽是如何被免疫系統識別的。

參考文獻

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2023年4月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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