279: 後期促進複合物/細胞週期體（Anaphase-Promoting Complex / Cyclosome）

Author: Zara Bukhari, Eduardo Chaparro-Barriera, Casey H. Greenberg, Verna Van, David S. Goodsell, Shuchismita Dutta Translator: 于 健（PDBj）


這篇文章和文章中的插圖是由Zara Bukhari，Eduardo Chaparro-Barriera，Casey H. Greenberg和Verna Van撰寫和製作的，作為羅格斯定量生物醫學研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）組織的為期一周的本科生和研究生強化訓練營的一部分。這也作為2023-2024年PDB-101健康重點"癌症生物學和治療學"（health focus on "Cancer Biology and Therapeutics"）的一部分發表。

三個功能區以不同深淺的藍色顯示APC/C。適應蛋白Cdh1（橙色），目標蛋白的降解決定子部分（紅紫色）和E2泛素結合酶（紅色）。圖中顯示了泛素(Ub) 的大致位置，該蛋白與E2 酶結合，但其結構在此冷凍電鏡結構中是無序的。
三個功能區以不同的藍色顯示APC/C。適應蛋白Cdh1（橙色），目標蛋白的降解決定子部分（紅紫色）和E2泛素結合酶（紅色）。圖中顯示了泛素(Ub) 的大致位置，該蛋白與E2 酶結合，但其結構在此冷凍電鏡結構中是無序的。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

當細胞生長和分裂時，它們需要通過幾個檢測點，以確保新細胞是原始細胞的真正拷貝。未能通過檢測的細胞往往會發生凋亡（程序性細胞死亡），以防止它們分裂和傳遞有害突變。許多不同類型的蛋白質會保護這些檢測點，以確保細胞週期的順利進行。然而，如果這些蛋白質不能正確運作，細胞在沒有被檢測的情況下通過檢測點，它們就會不受控制地增殖，變成癌症。

標記要銷毀的目標

後期促進複合物/細胞週期體（Anaphase-promoting complex / cyclosome，APC/C）是細胞週期的核心守門員。 APC/C是一個大型蛋白質複合物，它監測細胞週期的許多階段，其名稱表明它促進了構成細胞週期的一個階段--"晚期"（anaphase）的進展。 APC/C可去除調節蛋白，幫助細胞從一個階段進入下一個階段。這些調節蛋白包括觸發細胞週期各個階段的细胞周期蛋白（cyclin），以及控制DNA 複製和染色體分離等關鍵細胞週期任務機制的蛋白質。當細胞週期的每個階段接近完成時，APC/C與調節蛋白結合併附著（ubiquitin），使其成為（proteasome）降解的目標。

APC/C在行動

後期促進複合體/細胞週期體APC/C是一種E3泛素连接酶（E3 ubiquitin ligase），與其他E3酶一樣，它作為一個支架，將多種蛋白質聚集在一起。 APC/C有三個功能區："TPR葉"（以某些蛋白質中特有的"四肽重複"折疊模式命名）、平台區和催化亞基單位。 TPR葉在細胞週期的不同時期定位兩個不同的適配蛋白，Cdh1和Cdc20，以專門識別注定要降解的目標蛋白。目標蛋白包含一個由適配蛋白識別的特徵"降解決定子"（degron）序列；PDB條目5a31中APC/C的結構顯示了適配蛋白Cdh1和代表目標蛋白的降解決定子序列所對應的肽。 APC/C中的平台區域使催化模塊相對於降解決定子序列處於最佳位置，並控制Cdc20與TPR葉的結合。最後，APC/C中的催化模塊與提供泛素的E2泛素結合酶（E2 ubiquitin-conjugating enzyme）結合，並催化泛素從E2轉移到目標蛋白。泛素化反應重複多次，允許多個泛素連接鏈與目標蛋白結合。

與癌症的關聯

含有APC/C，適配蛋白Cdc20（黃色）和降解決定子（紅色-紫色）的複合體結構。
含有APC/C，適配蛋白Cdc20（黃色）和降解決定子（紅色-紫色）的複合體結構。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

另一個APC/C適應蛋白Cdc20（這裡顯示的是PDB條目5g04的結構），有助於監測細胞週期後期：它在細胞分裂早期與APC/C結合，並啟動一個反應途徑，降解固定複製的染色體的蛋白質這使得染色體能夠分離成兩個子細胞。然而，即使染色體沒有正確排列，Cdc20的過量表達也可以使這一步驟得以進行，在某些情況下會導致產生染色體受損的細胞。這種基因組的不穩定性被認為有助於產生在癌細胞中經常看到的異常生長特徵。長期以來，Cdc20的過度表達與許多不同種類的癌症有關。由於其在癌症生物學中的核心作用，APC/C及其適配體是開發抗癌藥物的受關注目標。

探索結構

Cdc20複合體

顯示方式： 靜態圖像

要切換到有互動控制的頁面，請點擊圖表下面的按鈕。如果加載沒有開始，請嘗試直接點擊圖表。

以"APC抑製劑"命名的小分子抑製劑apcin，現在被評估為一種潛在的癌症治療藥物。它通過結合在Cdc20中識別降解決定子的結合部位，來抑制APC/C對目標蛋白的識別。這裡顯示的是來自PDB4n14的結構，該蛋白酶與Cdc20結合。圖中還顯示了與PDB5g04中降解決定子復合體的結構對比。點擊圖下方的按鈕，切換到可操作的交互式圖像，看看這個小分子藥物是如何抑制較大的APC/C的功能的。

進一步的討論議題

  1. APC/C在細胞週期中與許多調節蛋白結合。例如，你可以在PDB 5lcw中探索APC/C與含有有絲分裂檢檢測點組成的複合物。
  2. 在探索該結構時，請注意Cdc20具有一個獨特的七葉β螺旋折疊結構；使用PDBj搜索或者RCSB PDB網站上的"CATH"分類中的"按註釋瀏覽"功能，可以找到具有這種折疊結構的蛋白質。

參考文獻

  1. Bhuniya, R., Yuan, X., Bai, L., Howie, K. L., Wang, R., Li, W., Park, F., Yang, C.-Y. 2022 Design, synthesis, and biological evaluation of Apcin-based CDC20 inhibitors. ACS Med Chem Lett 13 188–195
  2. Bruno, S., Ghelli Luserna di Rorà, A., Napolitano, R., Soverini, S., Martinelli, G., Simonetti, G. 2022 CDC20 in and out of mitosis: a prognostic factor and therapeutic target in hematological malignancies. J Exp Clin Cancer Res 41 159
  3. Schrock, M. S., Stromberg, B. R., Scarberry, L., Summers, M. K. 2020 APC/C ubiquitin ligase: Functions and mechanisms in tumorigenesis. Seminars in Cancer Biology 67 80–91
  4. 5g04 Zhang, S., Chang, L., Alfieri, C., Zhang, Z., Yang, J., Maslen, S., Skehel, M., Barford, D. 2016 Molecular Mechanism of Apc/C Activation by Mitotic Phosphorylation. Nature 533 260-264
  5. 5a31 Chang, L., Zhang, Z., Yang, J., Mclaughlin, S.H., Barford, D. 2015 Atomic Structure of the Apc/C and its Mechanism of Protein Ubiquitination. Nature 522 450-454
  6. 4n14 Luo, X., Tian, W., Yu, H. 2014 Synergistic blockade of mitotic exit by two chemical inhibitors of the APC/C. Nature 514 646-649
  7. Sackton, K., Dimova, N., Zeng, X., Tian, W., Zhang, M., Sackton, T. B., Meaders, J., Pfaff, K. L., Sigoillot, F., Yu, H., Luo, X., King, R. W. 2014 Synergistic blockade of mitotic exit by two chemical inhibitors of the APC/C. Nature 514 646–649
  8. Pesin, J. A., Orr-Weaver, T. L. 2008 Regulation of APC/C Activators in Mitosis and Meiosis. Annu Rev Cell Dev Biol 24 475–499

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2023年3月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

	{
    "header": {
        "minimamHeightScale": 1.0,
        "scalingAnimSec": 0.3
    },
    "src": {
        "spacer": "/share/im/ui_spacer.png",
        "dummy": "/share/im/ui_dummy.png"
    },
    "spacer": "/share/im/ui_spacer.png"
}