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276: 클릭화학 (Click Chemistry)
단백질이나 핵산의 구조를 이해함으로써 저해제로 차단하거나 비천연의 화학기로 수식하여 이들을 제어하는 능력을 얻을 수 있다. 이것이 구조 유도 신약 개발의 기본이며, 현재 이 방법을 사용하여 많은 중요한 치료제가 발견되고 있다. 그러나 생체분자는 복잡한 형상을 하고 있으며, 그에 결합하는 분자 역시 특이한 형상을 가질 필요가 있는 것이 큰 과제가 되고 있다. 올해의 노벨 화학상은 연구자가 원하는 모양과 성질을 가진 다양한 분자를 합성하는 데 도움이 되는 부품 조립식 수법을 이용한 화학의 선구자가 된 3명의 연구자에게 돌아갔다.
부품 조립식 레고 블록
클릭화학(click chemistry)을 사용하면 조립식의 전구체 부품을 연결함으로써 맞춤형 분자를 만들 수 있다. 이 결합을 만드는 요령은 일반적으로는 반응하지 않지만 적절한 조건하에서만 '클릭'할 수 있는 화학기를 찾는 것이다. 샤플리스(Sharpless)와 멜달(Meldal)의 연구실은 각각 독자적으로 구리를 촉매로 삼아 아지화물(azide)과 알킨(alkyne)을 결합할 수 있다는 것을 발견했다. 이 2개의 화학기가 반응하면 2개의 분자를 연결하는 특징적인 5원환 트리아졸(triazole)이 형성된다.
효소에게 선택권을 주디
놀랍게도 샤플리스 연구실은 구리를 사용하지 않고 효소에서 이와 같은 반응을 할 수 있다고 밝혔다. 아지화물과 알킨은 모두 단백질에 결합하여 접근할 수 있고 반응이 촉진된다. 효소인 아세틸콜린에스테라아제(acetylcholinesterase)에 아지화물이나 알킨의 관능기를 가진 전구체 쌍을 많이 첨가했더니 효소는 최적의 것만 연결하는 것으로 이들의 대표적인 실험에서 나타났다. 이 방법을 통해 효소는 기존에 알려진 어떤 비공유 결합 저해제보다도 견고하게 결합하는 저해제를 만들어냈다. 여기에 나타낸 그 화합물은 PDB 엔트리 1q83에서 유래한 것이다. 이와 같은 반응은 살아있는 세포 내에서도 이루어지고 있으며 검지침과 검지기를 세포 내의 단백질에 연결할 수 있다. 예를 들어 베르토치(Bertozzi) 연구실에서는 알킨을 왜곡된 분자환 속에 매립함으로써 독성이 있는 구리 촉매를 사용하지 않아도 되도록 하는 등 세포 친화적 클릭 반응을 다양하게 개발해 왔다.
색다른 구축 양식
클릭화학은 합성화학에서 사용되는 수법군 중에서도 중심이 되었다. 클릭화학은 조합화학(combinatorial chemistry)에서 널리 사용되고 있으며, 많은 요소를 다양한 조합으로 연결했을 때의 효력을 모두 신속하게 조사할 수 있다. 또한 연구자가 원했던 꿈의 분자를 실현하는 것에 대상을 좁힌 합성 수법으로서도 사용되고 있다. 여기서 소개하는 분자(PDB 엔트리 3cyu)는 바이오센서로서 설계된 것이다. 상단에 있는 구형 크립토판(cryptophane)에는 클릭 반응의 알킨 부분이 있어 MRI 조영제로서 도움이 된다고 여겨지는 제논 원자(xenon atom)를 포착하고 있다. 하부에 있는 아지화물 부분은 표적 효소인 탄산탈수효소 II(carbonic anhydrase II)에 특이적으로 결합하는 분자이다.
구조 보기
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아지화물 전구체와 알킨 전구체의 클릭화학에서는 반응 중에 어떤 정렬 방식으로 이웃해 있었느냐에 따라 배사(anti)형과 향사(syn)형이라는 약간 다른 2개의 트리아졸을 만들 수 있다. 구리를 촉매로 할 경우 가능한 대부분의 트리아졸은 배사형이며, 연결된 2개의 전구체는 5원환에서 각각 반대 방향으로 뻗어 있다(PDB 엔트리 1q84). 그러나 상술한 아세틸콜린에스테라아제에 의한 촉매 반응의 경우 대부분은 전구체가 옆으로 늘어선 향사형 트리아졸로 만들어진다(PDB 엔트리 1q83). 상상한 바와 같이 이 향사형 화합물은 배사형 화합물보다도 효소에 강하게 결합하는 것으로 생화학적 시험에서 나타났다. 아미지 아래의 버튼을 눌러 인터랙티브 조작이 가능한 이미지로 전환하여 양자의 구조를 보다 자세하게 봐주기 바란다.
이해를 높이기 위한 토픽
- 많은 클릭화학 저해제가 PDB 아카이브에 등록되어 있습니다. RCSB PDB의 상세 검색에 있는 Chemical Sketch Tool을 사용하여 찾을 수 있습니다. 예를 들어 SMILES 문자열 'CN1C=C(C)N=N1'로 검색해 보십시오.
- 아세틸콜린에스테라아제에 결합된 알킨 전구체와 아지화물 전구체를 PDB 엔트리 5eih에서 볼 수 있습니다.
참고문헌
- 3cyu 2008 Structure of a 129Xe-cryptophane biosensor complexed with human carbonic anhydrase II. J Am Chem Soc 130 6942-6943
- 2005 Chemistry in living systems. Nat Chem Biol. 1 13-21
- 1q83, 1q84 2004 Freeze-frame inhibitor captures acetylcholinesterase in a unique conformation. Proc Natl Acad Sci U S A 101 1449-1454
- 2003 The growing impact of click chemistry on drug discovery. Drug Discov Today 8 1128-1137
- 2002 Click chemistry in situ: Acetylcholinesterase as a reaction vessel for the selective assembly of a femtomolar inhibitor from an array of building blocks. Angew Chem Int Ed 41 1053-1057