267: 血管内皮生长因子和血管生成(Vascular Endothelial Growth Factor (VegF) and Angiogenesis)

Author: Ethan Cartagena, Mariam Gelashvili, Jasmine Keyes, Elizabeth Rosenzweig, David S. Goodsell, Stephen K. Burley Translator: 于 健(PDBj)

本文由Ethan Cartagena,Mariam Gelashvili,Jasmine Keyes和Elizabeth Rosenzweig撰写和插图,是罗格斯定量生物医学研究所(Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine)为本科生和研究生举办的为期一周的训练营的一部分。该文章是2022-2023年PDB-101健康重点 "癌症生物学和治疗学 "(Cancer Biology and Therapeutics)中的一篇。

创造新的血管

伴随着VegF(红紫色)的VegFR(蓝紫色)的活性复合物;VegFR的外域(胞外部分)被糖(黄色)修饰。
伴随着VegF(红紫色)的VegFR(蓝紫色)的活性复合物;VegFR的外域(胞外部分)被糖(黄色)修饰。高质量的TIFF图片可以从这里获得。

我们的身体不断地创造新的血管,借此将必要的营养物质分配给所有细胞。癌细胞(cancer cell)利用这个被称为血管生成的过程来生长和转移。血管生成是由信号蛋白血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VegF)刺激的,当它释放到血液中时,启动了一个复杂的分子舞蹈,从而在细胞之间形成开口。前体内皮细胞(precursor endothelial cell)可以迁移到这些开口处并创建新血管的内壁。癌细胞,特别是具有最高转移能力的最具侵略性的类型,操纵着血管生成的过程。通过诱导肿瘤中新血管的生长,癌症可以转移其他器官的养分,并在周围组织中创造出一条快速生长和扩散的途径。

配对激活

VegF携带启动血管生成的信号,这些信号由VegF细胞受体上的一种称为VegF受体酪氨酸激酶(VegF Receptor tyrosine kinase,VegFR)的跨膜蛋白接收。当处于非活性状态时,受体作为一个单一的单元存在,像漂浮在水中的冰山一样沿着细胞膜移动。然而,当它与 VegF 结合时,它会与自身的另一个副本配对,形成活性二聚体,如图所示。由于受体非常灵活且结构复杂,因此需要三个 PDB 文件来创建此插图:胞外域(extracellular ectodomain,PDB条目5t89)、跨膜域(transmembrane domain,(PDB条目2m59),胞内酪氨酸激酶结构域(intracellular tyrosine kinase domain,PDB条目3hng)。二聚化过程将细胞膜内酪氨酸激酶结构域的两个副本聚集在一起,使它们能够相互激活。活性酪氨酸激酶反过来刺激细胞内的其他信号蛋白。这开始了血管生成所需的许多过程,包括解开粘附结点(adherens junction),如下文所述。

贝伐珠单抗:一把双刃剑

VegF的信号传递是癌症生长的重要一步,它就成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。贝伐珠单抗(Bevacizumab,商品名阿瓦斯丁 Avastin)是一种单克隆抗体(monoclonal antibody),能与VegF结合并阻止其与受体结合。当 VegF 通过与贝伐珠单抗结合而失活时,VegFR 二聚化的速度减慢,进而减慢血管生成的过程。这可以防止氧气和营养物质过快到达肿瘤,并减少癌细胞离开原来的肿瘤并迁移到身体其他部位的机会。然而,虽然用贝伐单抗治疗能有效地抑制癌细胞的生长,但它也会对其他过程造成严重的副作用,例如减缓伤口愈合。

铺设管道

图中描述了VegF信号传导的概念;VegF(红紫色,左上角)通过血浆(浅棕色)到达候选的新生血管部位;VegF收集两个VegFR的拷贝(顶部中间,蓝紫色/黄色),形成一个活性二聚体。然后,活性VegFR开始对细胞中的一些蛋白质发出一系列的磷酸化信号,包括钙粘蛋白(绿色)。磷酸化的钙粘蛋白分离并为新血管腾出空间。
图中描述了VegF信号传导的概念;VegF(红紫色,左上角)通过血浆(浅棕色)到达候选的新生血管部位;VegF收集两个VegFR(顶部中间,蓝紫色/黄色)的拷贝,形成活性二聚体。然后,活性VegFR启动信号级联,开始对许多蛋白质的细胞内部分发出一系列的磷酸化信号,包括钙粘蛋白(绿色)。磷酸化的钙粘蛋白分离并为新血管腾出空间。完整图像可以在RCSBPDB PDB-101中看到。高质量的TIFF图片可以从这里获得。

VegF的信号传递是在营养缺乏的条件下开始的,如快速生长的肿瘤所产生的条件,其中缺氧会刺激VegF信号蛋白的产生和释放,这些蛋白通过血浆迁移并与VegFR的外域结合和激活。信号被"传送"过膜,VegFR的激酶域激活了细胞内的各种其他信号传导蛋白。其中一些转移到细胞核并改变参与血管生成的基因的表达。信号蛋白还能使细胞边界的(cadherin)的内部部分磷酸化。这促使膜的外部部分打开,就像把尼龙搭扣撕成两半一样。前体血管细胞被吸引到开口处并形成新血管的内壁。

伤口愈合

VegF(左)和vammin(vammin,右)。
VegF(左)和vammin(右)。高质量的TIFF图片可以从这里获得。

血管生成是控制转移性肿瘤进展的一个重要靶点。然而,在其他情况下,我们可能想要刺激血管生成,以促进伤口愈合等有益过程。研究人员目前正在探索使用模仿 VegF 结构的蛋白质的可能性,从而复制其功能。例如,一种蛋白质vammin(PDB条目1wq8)来自蛇毒,在三维结构和序列上都与VegF(PDB条目1vpf)非常相似,并且与VegF一样,能激活VegF受体。

探索结构

VegF和贝伐珠单抗

显示方式: 静止图像

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贝伐单抗与VegF的结构(PDB条目1bj1)显示,两个贝伐单抗分子与VegF相互作用,抑制VegF二聚体的两端(图的左侧)。因此,该受体无法二聚并激活一系列与血管生成有关的信号。与大多数抗体一样,贝伐珠单抗和VegF之间形成高度互补的相互作用。例如,以谷氨酰胺为中心的一组三种分子相互作用对于贝伐珠单抗与VegF的结合至关重要。这些包括与相邻的苏氨酸的氢键相互作用,以及与色氨酸和异亮氨酸的疏水作用,这些相互作用将谷氨酰胺限制在正确的构象中。点击图下方的按钮,切换到可操作的交互式图像,以更详细地了解这一结构。

进一步的讨论议题

  1. 在诱导血管生成的途径中存在着高度的冗余和交换。为了研究不同途径的信号分子,血小板衍生的生长因子(PDB条目6t9e)和纤维母细胞生长因子(PDB条目1qql)应该是一个好的开始。
  2. 二聚体化是激活受体的一种常见机制。其他例子见(epidermal growth factor)一文。

参考文献

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本文是由RCSB PDBPDB-101提供的《当月的分子2022年3月的文章的中文翻译。请参考我们的条款和条件页面。

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