267: 血管内皮生长因子和血管生成（Vascular Endothelial Growth Factor (VegF) and Angiogenesis）

Author: Ethan Cartagena, Mariam Gelashvili, Jasmine Keyes, Elizabeth Rosenzweig, David S. Goodsell, Stephen K. Burley Translator: 于 健（PDBj）

本文由Ethan Cartagena，Mariam Gelashvili，Jasmine Keyes和Elizabeth Rosenzweig撰写和插图，是罗格斯定量生物医学研究所（Rutgers Institute for Quantitative Biomedicine）为本科生和研究生举办的为期一周的训练营的一部分。该文章是2022-2023年PDB-101健康重点 "癌症生物学和治疗学 "（Cancer Biology and Therapeutics）中的一篇。

创造新的血管

伴随着VegF（红紫色）的VegFR（蓝紫色）的活性复合物；VegFR的外域（胞外部分）被糖（黄色）修饰。
伴随着VegF（红紫色）的VegFR（蓝紫色）的活性复合物；VegFR的外域（胞外部分）被糖（黄色）修饰。高质量的TIFF图片可以从这里获得。

我们的身体不断地创造新的血管，借此将必要的营养物质分配给所有细胞。癌细胞（cancer cell）利用这个被称为血管生成的过程来生长和转移。血管生成是由信号蛋白血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VegF）刺激的，当它释放到血液中时，启动了一个复杂的分子舞蹈，从而在细胞之间形成开口。前体内皮细胞（precursor endothelial cell）可以迁移到这些开口处并创建新血管的内壁。癌细胞，特别是具有最高转移能力的最具侵略性的类型，操纵着血管生成的过程。通过诱导肿瘤中新血管的生长，癌症可以转移其他器官的养分，并在周围组织中创造出一条快速生长和扩散的途径。

配对激活

VegF携带启动血管生成的信号，这些信号由VegF细胞受体上的一种称为VegF受体酪氨酸激酶（VegF Receptor tyrosine kinase，VegFR）的跨膜蛋白接收。当处于非活性状态时，受体作为一个单一的单元存在，像漂浮在水中的冰山一样沿着细胞膜移动。然而，当它与 VegF 结合时，它会与自身的另一个副本配对，形成活性二聚体，如图所示。由于受体非常灵活且结构复杂，因此需要三个 PDB 文件来创建此插图：胞外域（extracellular ectodomain，PDB条目5t89）、跨膜域（transmembrane domain，（PDB条目2m59），胞内酪氨酸激酶结构域（intracellular tyrosine kinase domain，PDB条目3hng）。二聚化过程将细胞膜内酪氨酸激酶结构域的两个副本聚集在一起，使它们能够相互激活。活性酪氨酸激酶反过来刺激细胞内的其他信号蛋白。这开始了血管生成所需的许多过程，包括解开粘附结点（adherens junction），如下文所述。

贝伐珠单抗：一把双刃剑

VegF的信号传递是癌症生长的重要一步，它就成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。贝伐珠单抗（Bevacizumab，商品名阿瓦斯丁 Avastin）是一种单克隆抗体（monoclonal antibody），能与VegF结合并阻止其与受体结合。当 VegF 通过与贝伐珠单抗结合而失活时，VegFR 二聚化的速度减慢，进而减慢血管生成的过程。这可以防止氧气和营养物质过快到达肿瘤，并减少癌细胞离开原来的肿瘤并迁移到身体其他部位的机会。然而，虽然用贝伐单抗治疗能有效地抑制癌细胞的生长，但它也会对其他过程造成严重的副作用，例如减缓伤口愈合。

铺设管道

图中描述了VegF信号传导的概念；VegF（红紫色，左上角）通过血浆（浅棕色）到达候选的新生血管部位；VegF收集两个VegFR的拷贝（顶部中间，蓝紫色/黄色），形成一个活性二聚体。然后，活性VegFR开始对细胞中的一些蛋白质发出一系列的磷酸化信号，包括钙粘蛋白（绿色）。磷酸化的钙粘蛋白分离并为新血管腾出空间。
图中描述了VegF信号传导的概念；VegF（红紫色，左上角）通过血浆（浅棕色）到达候选的新生血管部位；VegF收集两个VegFR（顶部中间，蓝紫色/黄色）的拷贝，形成活性二聚体。然后，活性VegFR启动信号级联，开始对许多蛋白质的细胞内部分发出一系列的磷酸化信号，包括钙粘蛋白（绿色）。磷酸化的钙粘蛋白分离并为新血管腾出空间。完整图像可以在RCSBPDB PDB-101中看到。高质量的TIFF图片可以从这里获得。

VegF的信号传递是在营养缺乏的条件下开始的，如快速生长的肿瘤所产生的条件，其中缺氧会刺激VegF信号蛋白的产生和释放，这些蛋白通过血浆迁移并与VegFR的外域结合和激活。信号被"传送"过膜，VegFR的激酶域激活了细胞内的各种其他信号传导蛋白。其中一些转移到细胞核并改变参与血管生成的基因的表达。信号蛋白还能使细胞边界的钙粘蛋白（cadherin）的内部部分磷酸化。这促使钙粘蛋白膜的外部部分打开，就像把尼龙搭扣撕成两半一样。前体血管细胞被吸引到开口处并形成新血管的内壁。

伤口愈合

VegF（左）和vammin（vammin，右）。
VegF（左）和vammin（右）。高质量的TIFF图片可以从这里获得。

血管生成是控制转移性肿瘤进展的一个重要靶点。然而，在其他情况下，我们可能想要刺激血管生成，以促进伤口愈合等有益过程。研究人员目前正在探索使用模仿 VegF 结构的蛋白质的可能性，从而复制其功能。例如，一种蛋白质vammin（PDB条目1wq8）来自蛇毒，在三维结构和序列上都与VegF（PDB条目1vpf）非常相似，并且与VegF一样，能激活VegF受体。

探索结构

VegF和贝伐珠单抗

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贝伐单抗与VegF的结构（PDB条目1bj1）显示，两个贝伐单抗分子与VegF相互作用，抑制VegF二聚体的两端（图的左侧）。因此，该受体无法二聚并激活一系列与血管生成有关的信号。与大多数抗体一样，贝伐珠单抗和VegF之间形成高度互补的相互作用。例如，以谷氨酰胺为中心的一组三种分子相互作用对于贝伐珠单抗与VegF的结合至关重要。这些包括与相邻的苏氨酸的氢键相互作用，以及与色氨酸和异亮氨酸的疏水作用，这些相互作用将谷氨酰胺限制在正确的构象中。点击图下方的按钮，切换到可操作的交互式图像，以更详细地了解这一结构。

进一步的讨论议题

  1. 在诱导血管生成的途径中存在着高度的冗余和交换。为了研究不同途径的信号分子，血小板衍生的生长因子（PDB条目6t9e）和纤维母细胞生长因子（PDB条目1qql）应该是一个好的开始。
  2. 二聚体化是激活受体的一种常见机制。其他例子见表皮生长因子（epidermal growth factor）一文。

参考文献

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《当月的分子》2022年3月的文章的中文翻译。请参考我们的条款和条件页面。

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