256: SARS 코로나바이러스2 스파이크 및 항체 (SARS-CoV-2 Spike and Antibodies)

Author: David S. Goodsell Translator: PDBj

항체 Fab 단편(노란색)이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(자홍색)에 결합한 구조. 모든 구조는 항체의 가변 도메인을 포함하며, 그중에는 상수 도메인도 동반하고 있는 것도 있다.
항체 Fab 단편(노란색)이 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(자홍색)에 결합한 구조. 모든 구조는 항체의 가변 도메인을 포함하며, 그중에는 상수 도메인도 동반하고 있는 것도 있다. 고해상도 TIFF 이미지는이쪽。

구조생물학자들은 COVID-19(SARS 코로나바이러스 2형 감염증) 대유행과의 싸움에 주력해 왔다. 전 세계의 연구소에서는 바이러스의 거의 모든 측면에서 연구를 실시하여 감염과 싸울 때 표적이 될 수 있는 약점을 찾고 있다. 스파이크 단백질(spike protein)은 이 연구의 주된 주목 대상이다. 왜냐하면 이것이 바이러스의 생활환에서 필수적인 역할을 하며 우리 면역계가 방어할 때 주요 표적이 되고 있기 때문이다. 이 바이러스가 출현한 지 1년 정도 사이에 수백 개의 스파이크 단백질 구조가 결정되었고, 그 유연성이나 세포 수용체 ACE2와의 상호 작용, 그리고 면역이 중화 항체(neutralizing antibody)를 사용해 바이러스를 차단하는 방법에 대한 상세한 내용이 밝혀졌다.

놀라운 항체

여기에 스파이크에 항체가 붙은 구조를 몇 가지 나타낸다. 항체가 단백질을 인식하는 방법은 많이 있지만 여기서는 그중 몇 가지를 다루고 있다. 이중 4개는 SARS 코로나바이러스 2형(SARS-CoV-2)에 감염된 환자로부터 분리된 것이다. 위의 3개는 스파이크의 수용체 결합 도메인(receptor-binding domain)을 인식하지만 각각 방법은 다르다. 항체 단편 C002(PDB 엔트리 7k8t)는 ACE2를 인식하는 부위에 결합하지만 그것은 활성이 있는 up형과 활성이 없는 down형 중 어떤 상태의 수용체 결합 도메인에 대해서도 이루어진다. S2M11(PDB 엔트리 7k43)은 또 다른 방법으로 결합하고 수용체 결합 도메인을 아래 위치에 고정한다. EY6A(PDB 엔트리 6zdh)의 경우 도메인의 더 아래 위치에 결합한다. 아래에 나타낸 2개의 항체는 전혀 다른 방식으로 결합되어 있다. 4A8(PDB 엔트리 7c2l)이 결합하는 것은 인접한 도메인이지만 그래도 스파이크를 움직이지 않게 한다. 2G12(PDB 엔트리 7l06)는 HIV-1 감염으로 생긴 희귀 항체로 SARS 코로나바이러스 2형에도 결합은 하지만 움직임은 무효화되지 않는다. 여기에는 도메인이 바뀐 항체가 2개 포함되어 모두 스파이크 표면에 있는 당을 인식한다.

조합 공격

물론 이 연구의 주된 목적은 사람들을 감염으로부터 보호하고 감염된 환자들을 치료하는 방법을 개발하는 것이다. 이 연구를 크게 밀어붙인 중요한 식견 중 하나는 항체가 스파이크를 인식하는 방법은 다양한 것이 있다는 것이었다. 이 식견은 여러 종류의 항체를 혼합하여 사용하는 조합 치료와 다양한 종류의 항체를 끌어내도록 설계된 조합 백신 개발로 이어지는 실마리가 되고 있다. 다양한 방법으로 스파이크를 표적으로 하는 조합 수법이 저항주의 출현을 제어하는 데 도움이 될지도 모른다. HIV-1의 치료에서도 볼 수 있듯이 여러 종류의 약이 동시에 공격해 오는 것을 피하면서 변이해야 한다면 바이러스는 저항성을 획득하기가 훨씬 어려워진다.

나노항체

나노바디나노바디(녹색)가 SARS 코로나바이러스 2형의 스파이크 단백질(자홍색)에 결합한 구조.
나노바디나노바디(녹색)가 SARS 코로나바이러스 2형의 스파이크 단백질(자홍색)에 결합한 구조. 고해상도 TIFF 이미지는이쪽。

나노바디(nanobody)라고 불리는 더 작은 크기로 설계된 항체 중에 질병 치료에 쓸 수 있는 것이 없는지 찾는 시도도 이루어지고 있다. 여기에 그런 사례를 두 가지 나타낸다. 단일가닥 항체 Ty1(PDB 엔트리 6zxn)은 바이러스의 스파이크를 알파카에 접종해 면역을 형성함으로써 발견되었다. 이는 수용체 결합 도메인에 결합하지만 열린 up 상태에서도 닫힌 down 상태에서도 결합할 수 있어 ACE2 수용체로의 결합을 방해한다. 나노바디인 mNb6(PDB 엔트리 7kkl)은 합성 나노바디의 라이브러리에서 골라낸 뒤 스파이크와 상호 작용하는 부분에 많은 미세 수정을 가해 가장 강하게 결합하는 것을 골라 최적화된 것이다. 이는 불활성인 down 배치에 있는 수용체 결합 도메인에 결합한다.

구조 보기

SARS 코로나바이러스 2형 스파이크와 항체 혼합

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구조생물학자들은 지금 어떻게 하면 혼합한 여러 종의 항체를 함께 작동시켜 바이러스의 기능을 멈출 수 있는지 조사하고 있다. 여기에 두 가지 사례를 나타낸다. 왼쪽에 나타낸 것은 PDB 엔트리 7cwu의 구조로, P17이 수용체 결합 도메인을 저해하고 FC05가 도메인의 N 말단에 결합되어 있다. 오른쪽에 나타낸 것은 PDB 엔트리 7cwn의 구조로, 수용체 결합 도메인의 하측 부위에 결합되어 있는 H014가 P17과 조합되어 있다. 이미지 아래의 버튼을 클릭하여 인터랙티브로 조작할 수 있는 이미지로 전환한 후 이러한 구조를 보다 자세하게 보았으면 한다.

이해를 높이기 위한 토픽

  1. 항체나 스파이크 자체의 구조뿐만 아니라 스파이크나 스파이크 도메인에 결합한 항체의 구조도 PDB에서 다수 볼 수 있습니다.
  2. 이러한 구조를 볼 때 약간의 상상력을 필요로 합니다. 첫 번째 그림의 설명에서 설명했듯이 여기에 나타낸 구조 모두 항체의 가변 도메인(variable domain)은 포함되어 있지만 상수 도메인(constant domain) 부분의 좌표에 대해서는 일부 구조에만 포함되어 있습니다. 더욱이 스파이크의 막 관통 부분은 보이지 않고, 보통 많은 당사슬 수식 부위에 최초의 수 단위의 당만 포함되어 있습니다.

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이 기사는 RCSB PDB의 PDB-101로 제공되고 있는 「Molecule of the Month」의.2021년4월의 기사를 한국어로 번역한 것입니다.전재·인용에 대해서는 이용 규약을 봐 주세요.

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