304: 載脂蛋白 B-100 及 LDL 受體（Apolipoprotein B-100 and LDL Receptor）

Author: Janet Iwasa Translator: 于 健（PDBj）

載脂蛋白100（橘色）像皮帶一樣纏繞在低密度脂蛋白顆粒上；低密度脂蛋白受體（粉紅色和紫色）與載脂蛋白100 上的多個位置結合（PDB 9BDT）。
載脂蛋白100（橘色）像皮帶一樣纏繞在低密度脂蛋白顆粒上；低密度脂蛋白受體（粉紅色和紫色）與載脂蛋白100 上的多個位置結合（PDB 9BDT）。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

脂蛋白（lipoprotein）是由蛋白質和脂質組成的微粒，在血液中流動，負責運送各種脂質，包括三酸甘油酯（triglyceride）、膽固醇（cholesterol）和磷脂（phospholipid）。這些脂質負責形成和維持細胞膜。全身組織都需要這些脂肪來維持基本功能，例如建造和維護膜。然而，必須仔細調節循環中脂蛋白顆粒的水平，如果脂蛋白積聚，可能會引發各種健康問題。

脂肪運輸系統

大多數脂蛋白的旅程始於肝臟，肝臟中的專門細胞會產生並釋放極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）的顆粒。這些顆粒充滿了三酸甘油酯、膽固醇及其衍生物、磷脂質以及一種名為載脂蛋白（apolipoprotein）的蛋白質。隨著VLDL在血液中循環，各種組織中的細胞會提取三酸甘油酯來提供能量並儲存起來。因此，VLDL逐漸變小，其顆粒組成也發生變化，最終轉化為低密度脂蛋白（LDL）。 LDL 比VLDL 含有更豐富的膽固醇。脂蛋白的蛋白質成分也會發生變化，不同的載脂蛋白會在循環過程中被交換或從顆粒中移除。然而，脂蛋白B-100（又稱ApoB100）是一種大型兩親性蛋白質，並形成帶狀結構（右圖中橙色部分，PDB 9BDT）。

循環中的低密度脂蛋白最終會回到肝臟，被肝細胞吸收和降解。這些細胞製造特殊的低密度脂蛋白受體（紫色和粉紅色），可辨識並結合載脂蛋白B100。一旦與載脂蛋白100 結合，低密度脂蛋白顆粒就會透過一個稱為內吞（endocytosis）的過程被細胞吸收。

告別低密度脂蛋白

當處於酸性條件下時，低密度脂蛋白受體會折疊（右圖，PDB 1N7D）（粉紅色背景所示區域）。這被認為會導致低密度脂蛋白顆粒（黃色區域，PDB 9BDT）釋放到內體腔。
低密度脂蛋白受體在酸性條件下會折疊（右圖，PDB 1N7D）（背景顯示為粉紅色）。這被認為是將LDL 顆粒（黃色區域，PDB 9BDT ）釋放到內體腔中。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

內體的酸性環境觸發LDL顆粒的釋放。這被認為是透過LDL受體的質子化來實現的，質子化降低了LDL受體對LDL顆粒的親和力，並增加了LDL受體對自身的親和力。如右圖（PDB 1N7D）所示，LDL受體會自行摺疊，並將LDL顆粒釋放到囊泡腔中。隨後，LDL顆粒被運送至溶小體或其他細胞區室，而LDL受體則被循環回質膜。

調整尺寸

全長ApoB100（PDB 9EAG）的分子結構模型以兩個不同方向顯示。
全長ApoB100（PDB 9EAG）的分子結構模型以兩種不同的方向顯示。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

當極低密度脂蛋白（VLDL）首次由肝細胞釋放時，其直徑約30-60奈米，並被三酸甘油酯包裹。當它轉化為低密度脂蛋白並被內吞時，其尺寸已縮小至約20奈米。值得注意的是，在整個旅程中，ApoB100始終緊緊包裹在脂蛋白周圍，並靈活地適應其不斷變化的尺寸。整合建模方法（結合冷凍電子顯微鏡、結構預測和分子動力學模擬的數據）的最新見解揭示了這種靈活性是如何實現的。 ApoB100的中央β帶可以透過收緊或放鬆進行調整，其兩端相互滑動以容納收縮的顆粒。當顆粒處於最小狀態時，ApoB100內部的柔性鏈間插入物可以彎曲並與其他ApoB100片段接觸，但透過拉直彎曲區域或斷開接觸，輕鬆容納更大的顆粒。這種結構適應性使得ApoB100 能夠在脂蛋白的大小和成分發生變化時也能保持包裹狀態。

探索結構

導致家族性高膽固醇血症的基因突變

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當過量的膽固醇在血液中長期循環時，富含膽固醇的斑塊就會在動脈壁上形成，這種疾病被稱為動脈粥樣硬化（atherosclerosis）。隨著時間的推移，動脈會變窄或阻塞，導致中風或心臟病發作。 家族性高膽固醇血症（Familial hypercholesterolaemia）是一種遺傳性疾病，其特徵是循環中低密度脂蛋白水平較高。在許多病例中，該疾病是由ApoB100 或低密度脂蛋白受體的編碼基因突變引起的。點擊圖片下方的按鈕，切換到可操作的互動圖片，仔細觀察ApoB100 和低密度脂蛋白受體之間結合面上的突變。

進一步的討論議題

  1. 了解脂蛋白如何影響纳米盘的設計， 纳米盘是研究膜蛋白結構的重要工具。
  2. 讓我們仔細看看脂質是如何儲存在細胞內的脂滴中的。

參考文獻

  1. 9BDT Reimund M, Dearborn AD, Graziano G, Lei H, Ciancone AM, Kumar A, Holewinski R, Neufeld EB, O'Reilly FJ, Remaley AT, Marcotrigiano J. 2024 Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor. Nature 638 829-835 DOI:10.1038/s41586-024-08223-0 PMID:39663455
  2. 1N7D Rudenko G, Henry L, Henderson K, Ichtchenko K, Brown MS, Goldstein JL, Deisenhofer J. 2002 Structure of the LDL receptor extracellular domain at endosomal pH. Science. 298 2353-2358 DOI:10.1126/science.1078124 PMID:12459547
  3. 9EAG Berndsen ZT, Cassidy CK. 2024 The structure of apolipoprotein B100 from human low-density lipoprotein. Nature 638 836-843 DOI:10.1038/s41586-024-08467-w PMID:39662503 PMC:PMC11839476

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2025年4月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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