304: 载脂蛋白 B-100 和 LDL 受体（Apolipoprotein B-100 and LDL Receptor）

Author: Janet Iwasa Translator: 于 健（PDBj）

载脂蛋白 100（橙色）像腰带一样缠绕在低密度脂蛋白颗粒上；低密度脂蛋白受体（粉色和紫色）与载脂蛋白 100 上的多个位置结合（PDB 9BDT）。
载脂蛋白 100（橙色）像腰带一样缠绕在低密度脂蛋白颗粒上；低密度脂蛋白受体（粉色和紫色）与载脂蛋白 100 上的多个位置结合（PDB 9BDT）。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

脂蛋白（lipoprotein）是由蛋白质和脂质组成的微粒，在血液中流动，负责运送各种脂质，包括甘油三酯（triglyceride）、胆固醇（cholesterol）和磷脂（phospholipid）。这些脂质负责形成和维持细胞膜。全身组织都需要这些脂肪来维持基本功能，例如构建和维护膜。然而，必须仔细调节循环中脂蛋白颗粒的水平，如果脂蛋白积聚，可能会引发各种健康问题。

脂肪运输系统

大多数脂蛋白的旅程始于肝脏，肝脏中的专门细胞会生成并释放极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）的颗粒。这些颗粒中充满了甘油三酯、胆固醇及其衍生物、磷脂以及一种名为载脂蛋白（apolipoprotein）的蛋白质。随着VLDL在血液中循环，各种组织中的细胞会提取甘油三酯来提供能量并储存起来。因此，VLDL逐渐变小，其颗粒组成也发生变化，最终转化为低密度脂蛋白（LDL）。LDL 比 VLDL 含有更丰富的胆固醇。脂蛋白的蛋白质成分也会发生变化，不同的载脂蛋白会在循环过程中被交换或从颗粒中移除。然而，脂蛋白 B-100（又称 ApoB100）是一种大型两亲性蛋白质，并形成带状结构（右图中橙色部分，PDB 9BDT）。

循环中的低密度脂蛋白最终会回到肝脏，被肝细胞吸收和降解。这些细胞制造特殊的低密度脂蛋白受体（紫色和粉红色），可识别并结合载脂蛋白B100。一旦与载脂蛋白 100 结合，低密度脂蛋白颗粒就会通过一个称为内吞（endocytosis）的过程被细胞吸收。

告别低密度脂蛋白

当处于酸性条件下时，低密度脂蛋白受体会折叠（右图，PDB 1N7D）（粉色背景所示区域）。这被认为会导致低密度脂蛋白颗粒（黄色区域，PDB 9BDT）释放到内体腔中。
低密度脂蛋白受体在酸性条件下会折叠（右图，PDB 1N7D）（背景显示为粉红色）。这被认为是将 LDL 颗粒（黄色区域，PDB 9BDT ）释放到内体腔中。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

内体的酸性环境触发LDL颗粒的释放。这被认为是通过LDL受体的质子化实现的，质子化降低了LDL受体对LDL颗粒的亲和力，并增加了LDL受体对自身的亲和力。如右图（PDB 1N7D）所示，LDL受体自身折叠，并将LDL颗粒释放到囊泡腔中。随后，LDL颗粒被运输至溶酶体或其他细胞区室，而LDL受体则被循环回质膜。

调整尺寸

全长 ApoB100（PDB 9EAG）的分子结构模型以两个不同方向显示。
全长 ApoB100（PDB 9EAG）的分子结构模型以两种不同的方向显示。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

当极低密度脂蛋白（VLDL）首次由肝细胞释放时，其直径约为30-60纳米，并被甘油三酯包裹。当它转化为低密度脂蛋白并被内吞时，其尺寸已缩小至约20纳米。值得注意的是，在整个旅程中，ApoB100始终紧紧包裹在脂蛋白周围，灵活地适应其不断变化的尺寸。整合建模方法（结合冷冻电镜、结构预测和分子动力学模拟的数据）的最新见解揭示了这种灵活性是如何实现的。ApoB100的中央β带可以通过收紧或放松进行调整，其两端相互滑动以容纳收缩的颗粒。当颗粒处于最小状态时，ApoB100内部的柔性链间插入物可以弯曲并与其他ApoB100片段接触，但通过拉直弯曲区域或者断开接触，来轻松容纳更大的颗粒。这种结构适应性使得 ApoB100 能够在脂蛋白的大小和成分发生变化时也能保持包裹状态。

探索结构

导致家族性高胆固醇血症的基因突变

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当过量的胆固醇在血液中长期循环时，富含胆固醇的斑块就会在动脉壁上形成，这种疾病被称为动脉粥样硬化（atherosclerosis）。随着时间的推移，动脉会变窄或堵塞，导致中风或心脏病发作。家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolaemia）是一种遗传性疾病，其特征是循环中低密度脂蛋白水平较高。在许多病例中，该病是由 ApoB100 或低密度脂蛋白受体的编码基因突变引起的。点击图片下方的按钮，切换到可操作的交互式图片，仔细观察 ApoB100 和低密度脂蛋白受体之间结合面上的突变。

进一步的讨论议题

  1. 了解脂蛋白如何影响 纳米盘的设计，纳米盘是研究膜蛋白结构的重要工具。
  2. 让我们仔细看看脂质是如何储存在细胞内的脂滴中的。

参考文献

  1. 9BDT Reimund M, Dearborn AD, Graziano G, Lei H, Ciancone AM, Kumar A, Holewinski R, Neufeld EB, O'Reilly FJ, Remaley AT, Marcotrigiano J. 2024 Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor. Nature 638 829-835 DOI:10.1038/s41586-024-08223-0 PMID:39663455
  2. 1N7D Rudenko G, Henry L, Henderson K, Ichtchenko K, Brown MS, Goldstein JL, Deisenhofer J. 2002 Structure of the LDL receptor extracellular domain at endosomal pH. Science. 298 2353-2358 DOI:10.1126/science.1078124 PMID:12459547
  3. 9EAG Berndsen ZT, Cassidy CK. 2024 The structure of apolipoprotein B100 from human low-density lipoprotein. Nature 638 836-843 DOI:10.1038/s41586-024-08467-w PMID:39662503 PMC:PMC11839476

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《当月的分子》2025年4月的文章的中文翻译。请参考我们的条款和条件页面。

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