301: 裝配線式聚酮合酶（Assembly Line Polyketide Synthases）

Author: Janet Iwasa Translator: 于 健（PDBj）

Lsd14（PDB 7s6b），裝配線式聚酮合酶.結構資料中缺少右圖所示的酰基轉運蛋白。它也透過一個柔性連接體與酮還原酶結構域結合。
Lsd14，裝配線式聚酮合酶（PDB 7s6b）之一。結構數據中缺少右側所示的酰基轉運蛋白。它也透過一個柔性連接體與酮還原酶結構域結合。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

聚酮合酶（PolyKetide Synthase，PKS）存在於細菌，真菌和植物等多種生物體內，負責生產多種具有生物活性的天然化合物。具有重要醫療價值的多酮類化合物包括抗生素（紅黴素erythromycin，四環素tetracycline），免疫抑制劑（雷帕黴素 rapamycin），抗癌藥物（埃博黴素 epothilone，多柔比星）抗真菌藥（兩性黴素 B amphotericin B，阿維菌素 avermectin）。

模組化巨型酵素

有些PKS 是特別大的複合體，由多個部分組成。每個組分都由不同的酶結構域組成，每個酶結構域在特定聚酮化合物的合成中發揮作用。PKS 中的典型結構域包括在不同結構域之間運輸正在合成的多酮苷的酰基載體蛋白（Acyl Carrier Protein，ACP），將延伸單元酰基輔酶A分子附著到ACP上的酰基轉移酶（AcylTransferase，AT）和通過縮合反應催化聚酮化合物鏈延伸的酮合酶（KetoSynthase，KS）結構域等。 其他結構域，如酮還原酶（KetoReductase，KR）結構域，可以進一步修飾生長中的聚酮。這些不同的結構域可以在 PKS 模組 Lsd14 中看到，該模組參與了Streptomyces lasalocidi合成抗生素 拉沙裡黴素A（lasalocid A，PDB 7s6b）的過程。

在打開狀態（PDB 7m7f）下，可以看到一個 ACP 與 DEBS M1 的酮合成酶（KS）結構域結合。在封閉狀態下（PDB 7m7j），ACP 結構域被立體阻斷，無法與 KS 位點結合。
在打開狀態（PDB 7m7f）下，可以看到一個 ACP 與 DEBS M1 的酮合成酶（KS）結構域結合。在閉合狀態下（PDB 7m7j），ACP 結構域被立體阻斷，無法與 KS 位點結合。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

裝配線工人

Lsd14 是一類被稱為裝配線式PKS的聚酮合成酶的成員。在這些大型複合物中，每個模組中的每個酶結構域以順序方式對不斷增長的聚酮化合物鏈進行一次精確作用。ACP 結構域在這個緊密相連的複合體中起著核心作用，它能抓住多酮的一端，然後移動到另一個位置，將其送到下一個結構域或模組。

維持秩序

最近發現的各種裝配線式 PKS 模組的結構，包括左側所示的 Lsd14 和 6-脫氧赤酮內酯合酶 (6-deoxyerythronolide synthase, DEBS M1) 模組，清楚地表明了模組內的結構域是如何排列的。這些結構揭示了一個意想不到的不對稱二聚體結構，其中有兩個獨立的"反應室"。這種不對稱性（在 DEBS M1 的開放狀態-PDB 7m7f和上面的 Lsd14 結構中可以看到）表明，PKS 每次只能使用一側或一個反應室，這被認為可以防止同一模組進行第二輪聚酮化合物生長。 PKS 模組內的結構變化也可以確保合成以正確的順序發生。在 DEBS M1 中，AT 結構域的構象變化（可能由 KS 結構域的縮合反應引發）導致模組"關閉"（PDB 7m7j），並阻止ACP重新加入KS。同樣，在 Lsd14 中，發現不同的構象狀態會阻斷某些催化位點，這也被認為是為了防止 ACP 以錯誤的順序與酵素結構域結合。

聚酮化合物合成過程

動畫左側顯示的是來自委內瑞拉鏈黴菌（ Streptomyces venezuelae ，EMDB 5647-5653 ）的匹克黴素（pikromycin） PKS 模組5 (PikAIII)，是與Georgios Skiniotis 合作創建的。與上述 Lsd14 和 DEBS 不同，PikAIII 具有對稱結構，據信能夠同時催化兩個反應室中的反應。動畫的第一部分展示了 ACP 模組如何透過一系列模組攜帶和輸送多酮鏈（發光點表示）。動畫的第二部分聚焦於一個模組，描述了多酮苷在 AT 和 KS 作用下的逐步生長過程。

探索結構

在不同的地方建立聯繫

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當聚酮化合物經歷延伸循環時，它會被酰基載體蛋白所束縛，該蛋白必須在不同時間識別並停靠在不同的酶促位點。對 Lsd14 和其他 PKS 的研究顯示了 ACP 與酮合成酶（淺藍色，PDB 7s6c）以及 ACP（粉紅色）如何透過不同的位置與酰基轉移酶（左側分子的綠色部分，PDB 7s6b）結合。

進一步的討論議題

  1. PKS 蛋白是包括脂肪酸合成酶在內的一大類蛋白（超家族）的成員；與 PKS 蛋白一樣，脂肪酸合成酶也是以組件組裝的方式運作，利用 ACP 將不斷生長的分子鏈從一個酵素運送到另一個酵素。更多相關信息，請參見此處。

參考文獻

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2025年1月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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