301: 装配线式聚酮合酶（Assembly Line Polyketide Synthases）

Author: Janet Iwasa Translator: 于 健（PDBj）

Lsd14（PDB 7s6b），装配线式聚酮合酶.结构数据中缺少右图所示的酰基转运蛋白。它还通过一个柔性连接体与酮还原酶结构域结合。
Lsd14，装配线式聚酮合酶（PDB 7s6b）之一。结构数据中缺少右侧所示的酰基转运蛋白。它还通过一个柔性连接体与酮还原酶结构域结合。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

聚酮合酶（PolyKetide Synthase，PKS）存在于细菌，真菌和植物等多种生物体内，负责生产多种具有生物活性的天然化合物。具有重要医疗价值的多酮类化合物包括抗生素（红霉素 erythromycin，四环素 tetracycline），免疫抑制剂（雷帕霉素 rapamycin），抗癌药物（埃博霉素 epothilone，多柔比星）抗真菌药（两性霉素 B amphotericin B，阿维菌素 avermectin）。

模块化巨型酵素

有些 PKS 是特别大的复合体，由多个部分组成。每个组分都由不同的酶结构域组成，每个酶结构域在特定聚酮化合物的合成中发挥作用。PKS 中的典型结构域包括在不同结构域之间运输正在合成的多酮苷的酰基载体蛋白（Acyl Carrier Protein，ACP），将延伸单元酰基辅酶A分子附着到ACP上的酰基转移酶（AcylTransferase，AT）和通过缩合反应催化聚酮化合物链延伸的酮合酶（KetoSynthase，KS）结构域等。其他结构域，如酮还原酶（KetoReductase，KR）结构域，可以进一步修饰生长中的聚酮。这些不同的结构域可以在 PKS 模块 Lsd14 中看到，该模块参与了Streptomyces lasalocidi合成抗生素 拉沙里霉素A（lasalocid A，PDB 7s6b）的过程。

在打开状态（PDB 7m7f）下，可以看到一个 ACP 与 DEBS M1 的酮合酶（KS）结构域结合。在封闭状态下（PDB 7m7j），ACP 结构域被立体阻断，无法与 KS 位点结合。
在打开状态（PDB 7m7f）下，可以看到一个 ACP 与 DEBS M1 的酮合酶（KS）结构域结合。在闭合状态下（PDB 7m7j），ACP 结构域被立体阻断，无法与 KS 位点结合。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

装配线工人

Lsd14 是一类被称为装配线式PKS的聚酮合成酶的成员。在这些大型复合物中，每个模块中的每个酶结构域以顺序方式对不断增长的聚酮化合物链进行一次精确作用。ACP 结构域在这个紧密相连的复合体中起着核心作用，它能抓住多酮的一端，然后移动到另一个位置，将其送到下一个结构域或模块。

维持秩序

最近发现的各种装配线式 PKS 模块的结构，包括左侧所示的 Lsd14 和 6-脱氧赤酮内酯合酶 (6-deoxyerythronolide synthase, DEBS M1) 模块，清楚地表明了模块内的结构域是如何排列的。这些结构揭示了一个意想不到的不对称二聚体结构，其中有两个独立的 "反应室"。这种不对称性（在 DEBS M1 的开放状态-PDB 7m7f和上面的 Lsd14 结构中可以看到）表明，PKS 每次只能使用一侧或一个反应室，这被认为可以防止同一模块进行第二轮聚酮化合物生长。PKS 模块内的结构变化也可以确保合成以正确的顺序发生。在 DEBS M1 中，AT 结构域的构象变化（可能由 KS 结构域的缩合反应引发）导致模块 "关闭"（PDB 7m7j），并阻止 ACP重新加入 KS。同样，在 Lsd14 中，发现不同的构象状态会阻断某些催化位点，这也被认为是为了防止 ACP 以错误的顺序与酶结构域结合。

聚酮化合物合成过程

动画左侧显示的是来自委内瑞拉链霉菌（Streptomyces venezuelae，EMDB 5647-5653）的匹克霉素（pikromycin） PKS 模块 5 (PikAIII)，是与 Georgios Skiniotis 合作创建的。与上述 Lsd14 和 DEBS 不同，PikAIII 具有对称结构，据信能够同时催化两个反应室中的反应。动画的第一部分展示了 ACP 模块如何通过一系列模块携带和输送多酮链（发光点表示）。动画的第二部分聚焦于一个模块，描述了多酮苷在 AT 和 KS 作用下的逐步生长过程。

探索结构

在不同的地方建立联系

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当聚酮化合物经历延伸循环时，它会被酰基载体蛋白所束缚，该蛋白必须在不同时间识别并停靠在不同的酶促位点。对 Lsd14 和其他 PKS 的研究表明了 ACP 与酮合酶（浅蓝色，PDB 7s6c）以及 ACP（粉红色）如何通过不同的位置与酰基转移酶（左侧分子的绿色部分，PDB 7s6b）结合。

进一步的讨论议题

  1. PKS 蛋白是包括脂肪酸合成酶在内的一大类蛋白（超家族）的成员；与 PKS 蛋白一样，脂肪酸合成酶也是以组件组装的方式工作，利用 ACP 将不断生长的分子链从一个酶运送到另一个酶。更多相关信息，请参见此处。

参考文献

  1. 7s6b, 7s6c Bagde, S.R., Mathews, I.I., Fromme, J.C., Kim, C.Y. 2021 Modular polyketide synthase contains two reaction chambers that operate asynchronously. Science 374 723-729
  2. 7m7f, 7m7j Cogan, D.P., Zhang, K., Li, X., Li, S., Pintilie, G.D., Roh, S.H., Craik, C.S., Chiu, W., Khosla, C. 2021 Mapping the catalytic conformations of an assembly-line polyketide synthase module. Science 374 729-734
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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《当月的分子》2025年1月的文章的中文翻译。请参考我们的条款和条件页面。

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