CFTR和囊肿性纤维化 (CFTR and Cystic Fibrosis) | 当月的分子

293: CFTR和囊肿性纤维化（CFTR and Cystic Fibrosis）

Author: David S. Goodsell Translator: 于健（PDBj）

CFTR 与三种用于治疗囊性纤维化的药物；细胞膜以灰色示意。高质量的TIFF图片可以从这里获得。

呼吸系统内壁的细胞需要管理离子和水在膜上的流动，以确保作为保护膜的粘液处于正确的浓度。CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，囊性纤维化跨膜传导调节器）在这种调节中发挥着重要作用：它允许带负电荷的离子（如氯离子和碳酸氢根离子）通过并根据需要打开或关闭，以调节气道环境。一旦这种功能被破坏，后果将不堪设想。囊肿性纤维化（cystic fibrosis）是一种由 CFTR 基因缺陷引起的遗传病；CFTR 功能失调会导致粘液变稠，导致气道阻塞和慢性肺部感染，危及生命。

打开和关闭

CFTR 与许多细胞表面转运体相似，如细菌的多药耐药蛋白（bacterial multidrug resistance transporter）和我们的 P-糖蛋白（P-glycoprotein）。这些转运体的结构很有特点，一个跨膜区形成一个孔，细胞内侧有两个 ATP 结合域来调节孔的开闭。另一方面，CFTR 与其他转运体的不同之处在于，它被 PKA（环腺苷酸依赖蛋白激酶、cAMP-dependent protein kinase）磷酸化，还包含一个长的无序环，可调节其活性。在这些蛋白质中，CFTR 也是独一无二的，因为它起着离子通道的作用，打开时允许离子自由通过，而其余的都是专门将分子逐个运送过膜的转运蛋白。

功能增强

对 CFTR 结构和功能的了解促进了治疗囊性纤维化药物的发现。PDB ID 8eiq包含三种药物，它们通常被联合用于治疗最常见的 CFTR 变体患者。这些药物的作用方式与普通药物不同：它们不是抑制 CFTR 的作用，而是增强它的作用；CFTR 第 508 位上一个氨基酸（苯丙氨酸）的缺失使蛋白质不稳定，并导致一系列问题。首先，当 CFTR 在肺细胞中合成时，它们会感觉到问题存在，并破坏大部分蛋白质。因此，这些细胞表面的变异 CFTR 会减少。此外，不稳定的蛋白质作为离子通过的孔的作用也会降低。这种药物可以改善这两个问题。依伐卡托（ivacaftor）与形成孔的区域结合，提高了孔的稳定性和有效性。另一方面，依来卡泊（elexacaftor）和替扎卡托（tezacaftor）有助于在构建过程中稳定蛋白质，使更多的蛋白质出现在细胞表面。

新的治疗目标

上皮钠通道 ENaC。高质量的TIFF图片可以从这里获得。

CFTR 并非管理肺气道液体平衡的唯一蛋白质。人们还在研究其他蛋白质，希望找到治疗囊性纤维化的新方法。上皮钠通道（epithelial sodium channel，PDB ID 6bqn）就是一个例子。顾名思义，它负责管理钠离子在细胞膜上的流动。

探索结构

要切换到有互动控制的页面，请点击图表下面的按钮。如果加载没有开始，请尝试点击图表。

从 PDB IDs 5uak和 6msm的结构可以看出，CFTR 在激活时会发生重大的结构变化。在非激活状态下，两个 ATP 结合域分离，离子通道关闭；当 ATP（红色）结合时，两个 ATP 结合域连接，通道打开。苯丙氨酸 508 显示为亮蓝绿色。请注意该氨基酸如何稳定跨膜部分和其中一个 ATP 结合域之间的连接。点击图片下方的按钮，切换到交互式可操作图片，更详细地查看这些结构。

进一步的讨论议题

CFTR 中存在调控域，但其中大部分没有确定的结构，在原子结构中也观察不到。通过计算获得的结构模型可以看出它们有多大。

参考文献

8eiq Fiedorczuk, K., Chen, J. 2022 Molecular structures reveal synergistic rescue of Delta 508 CFTR by Trikafta modulators. Science 378 284-290
Csanady, L., Vergani, P., Gadsby, D.C. 2019 Structure, gating, and regulation of the CFTR anion channel. Physiol Rev 99 707-738
6bqn Noreng, S., Bharadwaj, A., Posert, R., Yoshioka, C., Baconguis, I. 2018 Structure of the human epithelial sodium channel by cryo-electron microscopy. Elife 7 e39340
6msm Zhang, Z., Liu, F., Chen, J. 2018 Molecular structure of the ATP-bound, phosphorylated human CFTR. Proc Natl Acad Sci U S A 115 12757-12762
5uak Liu, F., Zhang, Z., Csanady, L., Gadsby, D.C., Chen, J. 2017 Molecular Structure of the Human CFTR Ion Channel. Cell 169 85-95.e8