CFTR和囊腫性纖維化 (CFTR and Cystic Fibrosis) | 當月的分子

293: CFTR和囊腫性纖維化（CFTR and Cystic Fibrosis）

Author: David S. Goodsell Translator: 于健（PDBj）

CFTR 與三種用於治療囊性纖維化的藥物；細胞膜以灰色示意。高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

呼吸系統內壁的細胞需要管理離子和水在膜上的流動，以確保作為保護膜的黏液處於正確的濃度。 CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，囊性纖維化跨膜傳導調節器）在這種調節中發揮重要作用：它允許帶負電荷的離子（如氯離子和碳酸氫根離子）通過並根據需要打開或關閉，以調節氣道環境。一旦這種功能被破壞，後果將不堪設想。 囊腫性纖維化（cystic fibrosis）是一種由CFTR 基因缺陷引起的遺傳疾病；CFTR 功能失調會導致黏液變稠，導致氣道阻塞和慢性肺部感染，危及生命。

打開和關閉

CFTR 與許多細胞表面轉運體相似，如细菌的多藥耐藥蛋白（bacterial multidrug resistance transporter）和我們的P-糖蛋白（ P-glycoprotein）。這些轉運體的結構很有特點，一個跨膜區形成一個孔，細胞內側有兩個ATP 結合域來調節孔的開閉。另一方面，CFTR 與其他轉運體的不同之處在於，它被PKA（環腺苷酸依賴蛋白激酶、 cAMP-dependent protein kinase）磷酸化，也包含一個長的無序環，可調節其活性。在這些蛋白質中，CFTR 也是獨一無二的，因為它起著離子通道的作用，打開時允許離子自由通過，而其餘的則是專門將分子逐一運送過膜的轉運蛋白。

功能增強

對CFTR 結構和功能的了解促進了治療囊性纖維化藥物的發現。 PDB ID 8eiq包含三種藥物，它們通常被聯合用於治療最常見的CFTR 變異患者。這些藥物的作用方式與普通藥物不同：它們不是抑制CFTR 的作用，而是增強它的作用；CFTR 第508 位上一個氨基酸（苯丙氨酸）的缺失使蛋白質不穩定，並導致一系列問題。首先，當CFTR 在肺細胞中合成時，它們會感覺到問題存在，並破壞大部分蛋白質。因此，這些細胞表面的變異CFTR 會減少。此外，不穩定的蛋白質作為離子通過的孔的作用也會降低。這種藥物可以改善這兩個問題。 依伐卡托（ivacaftor）與形成孔的區域結合，提高了孔的穩定性和有效性。另一方面，依來卡泊（elexacaftor）和替扎卡托（tezacaftor）有助於在建造過程中穩定蛋白質，使更多的蛋白質出現在細胞表面。

新的治療目標

上皮鈉通道ENaC。高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

CFTR 並非唯一管理肺氣道液體平衡的蛋白質。人們也正在研究其他蛋白質，希望找到治療囊性纖維化的新方法。 上皮鈉通道（epithelial sodium channel，PDB ID 6bqn）就是一個例子。顧名思義，它負責管理鈉離子在細胞膜上的流動。

探索結構

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從PDB IDs 5uak和6msm的結構可以看出，CFTR 在活化時會發生重大的結構變化。在非活化狀態下，兩個ATP 結合域分離，離子通道關閉；當ATP（紅色）結合時，兩個ATP 結合域連接，通道開啟。苯丙胺酸508 顯示為亮藍綠色。請注意該胺基酸如何穩定跨膜部分和其中一個ATP 結合域之間的連接。點擊圖片下方的按鈕，切換到互動式可操作圖片，更詳細地查看這些結構。

進一步的討論議題

CFTR 中存在調控域，但其中大部分沒有確定的結構，在原子結構中也觀察不到。透過計算獲得的結構模型可以看出它們有多大。

參考文獻

8eiq Fiedorczuk, K., Chen, J. 2022 Molecular structures reveal synergistic rescue of Delta 508 CFTR by Trikafta modulators. Science 378 284-290
Csanady, L., Vergani, P., Gadsby, D.C. 2019 Structure, gating, and regulation of the CFTR anion channel. Physiol Rev 99 707-738
6bqn Noreng, S., Bharadwaj, A., Posert, R., Yoshioka, C., Baconguis, I. 2018 Structure of the human epithelial sodium channel by cryo-electron microscopy. Elife 7 e39340
6msm Zhang, Z., Liu, F., Chen, J. 2018 Molecular structure of the ATP-bound, phosphorylated human CFTR. Proc Natl Acad Sci U S A 115 12757-12762
5uak Liu, F., Zhang, Z., Csanady, L., Gadsby, D.C., Chen, J. 2017 Molecular Structure of the Human CFTR Ion Channel. Cell 169 85-95.e8