298: アンジオテンシンと血圧（）

著者: David S. Goodsell 翻訳: 工藤 高裕（PDBj）

アンジオテンシンのシグナル伝達経路。細胞膜は灰色で模式的に示されている。
アンジオテンシンのシグナル伝達経路。細胞膜は灰色で模式的に示されている。 高解像度TIFF画像はこちら。

健康な血圧には微妙なバランスが必要で、血液を全身に循環させるのに十分な高さが必要だが、障害を引き起こすほど高くない。私たちの身体は常に血圧を監視し、最適な範囲から外れた場合には変化を起こします。このコントロールで中心的な役割を果たしているのがアンジオテンシンというホルモンである。このホルモンは、血圧を上げる必要があるときに分泌される。アンジオテンシンは体内を循環し、血管を収縮させたり、のどの渇きを感じさせたりするなど、さまざまな作用がある。

シグナルの送信

アンジオテンシンはいくつかの段階を経てその働きをする。アンジオテンシンは肝細胞でアンジオテンシノーゲンと呼ばれる大きな不活性前駆体として作られ、必要なときに血液中に放出される。腎臓からは同時に小さなプロテアーゼであるレニンが放出され、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIと呼ばれる小さなデカペプチドに切り詰める。アンジオテンシンIは次にACE（アンジオテンシン変換酵素）によって切り取られ、さらに2つのアミノ酸が取り除かれ、オクタペプチドのアンジオテンシンIIとなる。アンジオテンシンIIは活性ホルモンであり、全身の細胞表面のレセプターに結合し、水分や塩分の流れを制御する多くのプロセスを開始し、さらにホルモンを放出し、血管を収縮させる。

アンジオテンシンの作用

PDBアーカイブでは、これらの分子の詳細を調べることができる。下のインタラクティブなJSmolで見られるように、レニンの不活性前駆体（PDB ID 3vcm）とアンジオテンシノーゲンを切断している活性型（PDB ID 2x0b）の構造を比較することができる。ACEは膜結合型酵素で、アンジオテンシンIと他のペプチドホルモンを切断する2つの類似したタンパク質切断ドメインを持つ。全構造は計算された構造モデル(AF_AFP12821F1)から示されており、個々のドメインの多くの実験的構造がアーカイブにある。アンジオテンシンI (PDB ID 1n9u) とアンジオテンシンIIと結合した受容体 (PDB ID 6os0) の構造もある。

血圧の薬

ACEドメイン（青）と血圧降下剤リシノプリル（黄）の複合体。
ACEドメイン（青）と血圧降下剤リシノプリル（黄）の複合体。 高解像度TIFF画像はこちら。

アンジオテンシン・シグナル伝達経路に関与するタンパク質の構造を理解することにより、研究者たちは、必要に応じてその作用を修正し、血圧を下げる薬を開発してきた。広く使われているリシノプリルは、ACEのアンジオテンシン切断ドメインの活性部位に結合している（PDB ID 1o86）。血圧管理は健康にとって非常に重要であるため、シグナル伝達経路の他のすべてのステップの作用を阻害する他の薬剤も開発されている。例えば、以下のインタラクティブなJSMolには、レニンの作用を阻害する薬剤が含まれている。

構造をみる

レニンの活動

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3つの構造から、レニンの異なる状態が明らかになった。PDB ID 3vcmには、腎臓細胞内で作られる不活性型であるプロレニンが含まれている。合成後、プロペプチドは切り取られ、活性化されたレニンは必要になるまで小胞に安全に保存される。PDB ID 2x0bは、レニンがどのようにアンジオテンシノーゲンに結合し、それを適切な場所で切断できるように完璧に位置づけるかを示している。PDB ID 2v0zは、活性部位に結合した薬剤アリスキレンを示し、レニンの作用を阻害して血圧を下げるのを助ける。

これらの構造をさらに詳しく調べるには、JSmolタブをクリックしてインタラクティブなビューをご覧ください。

理解を深めるためのトピックス

  1. 酵素ACE2はここで述べたACEと類似している。ACE2はアンジオテンシンの付加的な切断を行い、SARS-CoV-2が感染のためのレセプターとして利用する。PDB ID 6m17でその構造を調べることができる。
  2. Pairwise Structure Alignmentツールを使って、PDB ID 1o86と2c6nを使ってACEの2つのドメインを比較することができます。

参考文献

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この記事はRCSB PDBのPDB-101で提供されている「Molecule of the Month」の2024年10月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧ください。

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