252: C형 간염 바이러스 프로테아제/헬리카제 (Hepatitis C Virus Protease/Helicase)

Author: David S. Goodsell Translator: PDBj

C형 간염 바이러스 프로테아제/헬리카제C형 간염 바이러스 프로테아제/헬리카제 NS3/4A. 프로테아제 도메인은 파란색이고 헬리카제 도메인은 녹색이며 NS4A는 자홍색으로 나타냈다.
C형 간염 바이러스 프로테아제/헬리카제C형 간염 바이러스 프로테아제/헬리카제 NS3/4A. 프로테아제 도메인은 파란색이고 헬리카제 도메인은 녹색이며 NS4A는 자홍색으로 나타냈다. 고해상도 TIFF 이미지는이쪽。

알려진 적과는 싸우기 쉽다. 1989년 발견된 C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV)는 어떻게 하여 과학적 발견이 임상에서의 성공으로 이어졌는지 보여주는 딱 맞는 예라 할 수 있을 것이다. 발견 전에는 수혈이라는 행위에는 간염(hepatitis)을 일으키는 중대한 위험이 있었다. 간염이란 심한 간 장애나 암을 일으키는 만성질환이다. 하지만 이 병의 원인이 되는 병원체가 발견됨에 따라 현재는 혈액에서 바이러스 유무를 검사할 수 있게 되었다. 또한 감염된 환자가 바이러스와 싸우기 위한 새로운 치료법이 발견되어 이를 통해 비로소 만성 감염증이 약으로 낫게 될 수 있을지도 모른다. 치료의 변혁으로 이어진 연구에 의한 이 눈부신 성공은 2020년 노벨 생리의학상으로 인정을 받아 하비 올터(H. J. Alter), 마이클 호턴(M. Houghton), 찰스 라이스(C. M. Rice)에게 이 상이 수여되었다.

C형 간염 바이러스를 물리치다

많은 RNA 바이러스와 마찬가지로 C형 간염 바이러스도 세포 내의 리보솜을 탈취하여 바이러스가 긴 폴리프로틴을 만들게 한다. 이 폴리프로틴은 바이러스의 프로테아제(예: HIV-1 단백질 분해 효소, 코로나바이러스 프로테아제)에 의해 절단되고 기능하는 단편으로 분리될 필요가 있다. 이러한 프로테아제는 바이러스의 라이프 사이클에 있어서 중심적인 기능을 수행하고 있으므로 항바이러스제의 효과적인 표적이 된다. 아래의 인터랙티브 뷰에서 나타내듯이 HCV 프로테아제에 대한 저해제는 서서히 개량되어 왔다. 그리고 오늘날에는 강력한 직접 작용형 항바이러스제(Direct-Acting Antiviral, DAA)가 있다. 이는 바이러스 증식을 억제하고 감염자를 치료해 준다. 세계 인구의 3%가 HCV에 감염된 것으로 추정되고 있으며, 미국에서는 HCV가 간이식의 주요 요인이라는 점에서 이 치료는 세계 건강에 큰 혜택을 주었다고 할 수 있다.

둘이서 하나

HCV 프로테아제는 세린 프로테아제의 일종으로 키모트립신(chymotrypsin)과 비슷하며 바이러스의 RNA 게놈을 복제하는 것과 관련된 헬리카제 효소도 포함된 보다 긴 단백질의 일부로 만들어진다. 부품을 조합한 이 단백질은 합쳐서 NS3(non-structural protein 3, 비구조 단백질 3)라고 불리며, 여기에는 PDB 엔트리 1cu1의 구조를 나타내고 있다. 또한 프로테아제/헬리카제는 NS4A라고 불리는 작은 다른 바이러스 단백질에도 결합한다. 이는 프로테아제의 기능을 극대화하고, 또한 복합체를 세포막에 연결시키는 데도 필요하다.

직접 작용형 항바이러스제의 작용 대상

(위) 짧은 RNA 단편과 소포스부비르가 결합된 HCV의 RNA 의존성 RNA 중합효소(NS5B) (아래) HCV의 NS5A 단백질.
(위) 짧은 RNA 단편과 소포스부비르가 결합된 HCV의 RNA 의존성 RNA 중합효소(NS5B) (아래) HCV의 NS5A 단백질. 고해상도 TIFF 이미지는이쪽。

또한 직접 작용형 항바이러스제를 사용하여 다른 HCV 단백질을 표적으로 하는 연구도 진행되고 있다. HCV도 SARS 코로나바이러스2(SARS-CoV-2)와 마찬가지로 RNA의 게놈을 갖고 있으며 RNA 의존성 RNA 중합효소(RNA-dependent RNA polymerase)에 의해 복제된다. 여기에 나타낸 것은 그 구조로 PDB 엔트리 4wtg이다. 이 구조에는 중합효소를 표적으로 하는 항바이러스제인 소포스부비르(sofosbuvir)가 포함되어 있다. 바이러스 RNA의 복제와 바이러스의 집합체 구축을 지원하는 필수적인 역할을 하고 있는 막 결합 단백질 NS5A에 대한 효과적인 항바이러스제도 개발되어 있다(PDB 엔트리 1zh1, 1r7g). 이들 치료제는 단백질이 2량체를 형성하는 것을 방해하고 기능을 저해하고 있는 것으로 생각된다.

구조 보기

직접 작용형 항바이러스제

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HCV 프로테아제 활성 부위를 표적으로 하려면 교묘한 방법이 필요하다. 왜냐하면 다른 많은 효소에서 활성 부위와 같은 깊은 패임이 보이지 않기 때문이다. 이 어려움은 두 가지 방법을 사용하여 극복되었다. 초기의 획기적인 항바이러스제인 보세프레비르(boceprevir)와 테라프레비르(telaprevir)(PDB 엔트리 2oc8, 3sv6)는 활성 부위에 있는 아미노산의 세린과 가역적인 공유결합을 형성한다. 이를 통해 치료제를 효소 표면에 머물게 할 수 있다. 다만 안타깝게도 여기에는 달갑지 않은 부작용이 있다. 지금은 널리 쓰이는 그라조프레비르(grazoprevir), 글리카프레비르(glecaprevir), 복실라프레비르(voxilaprevir) 등 차세대 치료제(PDB 엔트리 3sue, 6p6l, 6nzt)는 단백질 표면을 잡는 큰 환상 구조를 갖고 있다. 이러한 구조를 보다 자세하게 보기 위해 그림 아래의 버튼을 클릭하여 인터랙티브 조작이 가능한 이미지로 전환해 보기 바란다.

이해를 높이기 위한 토픽

  1. 헬리카제 도메인에 관한 흥미로운 구조가 PDB에 다수 등록되어 있습니다. 우선은 PDB 엔트리 3kql부터 살펴보십시오.
  2. 화합물 페이지에서 치료제 분자를 자세히 볼 수 있습니다. 예를 들어 그라조프레비르(grazoprevir)를 확인해 보십시오.

참고문헌

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이 기사는 RCSB PDB의 PDB-101로 제공되고 있는 「Molecule of the Month」의.2020년12월의 기사를 한국어로 번역한 것입니다.전재·인용에 대해서는 이용 규약을 봐 주세요.

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