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242: 코로나바이러스 프로테아제 (Coronavirus Proteases)
빠르고 쉽게 여행할 수 있는 이 세상에서 바이러스의 출현은 세계의 건강에 점점 더 큰 위협이 되고 있다. 코로나바이러스(coronavirus)는 잘 알려진 예 중 하나다. 특히 자연 동물 숙주로부터 병원성 물질이 나오는 것이 인간 사회에 위협을 주고 있다. 2003년 중국에서 박쥐 떼에서 나타난 SARS(Severe Acute Respiratory Syndrome, 중증급성호흡기증후군) 바이러스는 사향고양이로 옮겨갔다가 결국 사람에게 감염되었다. 그 후 10년 뒤, MERS(Middle East Respiratory Syndrome, 중동호흡기증후군)도 마찬가지로 박쥐에서 출현해 중동에서 단봉낙타로, 그리고 사람으로 감염되었다. 최근 또 다른 코로나바이러스가 해산물 시장의 동물에서 출현했다. 구조생물학은 우리가 이 위험한 적을 이해하는 데 도움이 될 것이다. 또한 잘하면 이들과 싸우는 새로운 방법을 개발하는 데도 구조생물학은 도움이 될 것이다.
코로나바이러스의 유전자 코드
코로나바이러스는 긴 RNA 사슬로 된 게놈을 가지며, 그 게놈 크기는 RNA 바이러스 중 최대급이다. 세포에 감염되면 이 게놈은 전령 RNA(messenger RNA)처럼 작용하여 2개의 긴 폴리프로틴(polyprotein)을 합성하도록 지시한다. 이 폴리프로틴에는 바이러스가 새로운 바이러스를 복제하는 데 필요한 구조가 포함되어 있다. 자세히 말하자면 이 중에는 새로운 RNA를 만드는 복제/전사 복합체, 새로운 바이러스 입자를 구축하는 구조 단백질, 그리고 2개의 프로테아제(protease, 단백질 분해 효소)가 있다. 프로테아제는 폴리프로틴을 절단하고 이 모든 기능 단편을 만들어내는 데 필수적인 역할을 한다.
주요 프로테아제
코로나바이러스의 주요 프로테아제(main protease)는 이들 절단 반응의 대부분을 수행하고 있다. 여기에 나타낸 구조(PDB 엔트리 6lu7)는 중국 우한에서 위기가 확산되고 있는 2019 신종 코로나바이러스(2019-nCoV)에서 얻어진 것이다. 이는 같은 서브유닛이 2개 모여 2개의 활성 부위를 만드는 2량체이다. 이 단백질의 접이식 양식은 트립신(trypsin)과 같은 세린 프로테아제와 비슷하지만 아미노산의 시스테인과 그 근처에 있는 히스티딘이 단백질 절단 반응을 수행하고 다른 도메인이 이 2량체를 안정화시키고 있다. 이 구조에서는 활성 부위에 펩타이드 모양의 저해제가 결합되어 있다.
SARS의 프로테아제
SARS에서 유래한 프로테아제 2개를 여기에 나타냈다. 주요 프로테아제(main protease, PDB 엔트리 1q2w)는 우한에서 발생한 것과 비슷하며 폴리프로틴을 11곳에서 절단한다. 파파인 모양 프로테아제(papain-like protease, PDB 엔트리 4ow0) 서브유닛 1개로 이루어진 효소로, 반응에는 시스테인도 사용한다. 이는 SARS 폴리프로틴을 특정한 3곳에서 절단하는 것 외에 감염처 세포 중에서도 몇 개의 단백질을 절단한다. 후자에는 유비퀴틴화된 단백질에서 유비퀴틴(ubiquitin)을 제거하는 작용이 포함된다. 이 탈(脱)유비퀴틴화의 결과, 자연 면역계에서 인터페론(interferon)을 만드는 작용이 방해되어 바이러스에 대항하는 우리의 방어 시스템의 일부가 회피된다.
구조 보기
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이 구조를 이용하여 이 프로테아제의 활동을 저해해 항바이러스제로 사용할 수 있는 화합물을 찾는 연구가 적극적으로 진행되고 있다. 그러나 코로나바이러스에 다양한 종류가 있다는 것이 일을 어렵게 만들고 있다. 코로나바이러스는 4개의 속(屬)으로 분류되어 있으며, 이들의 배열과 구조는 크게 다르다는 것이 연구 결과로 알려져 있다. 따라서 어떤 한 가지 유형에 효과가 있는 약은 다른 유형에는 효과가 없을 것이다. 이 문제를 해결로 이끌 수 있는 한 가지 방법은 선조인 박쥐의 코로나바이러스에 효과가 있는 것을 목표로 한 넓은 대상에 효과가 있는 저해제를 설계하는 것이다. 여기에 나타낸 구조(PDB 엔트리 4yoi)는 그 한 예로, 새롭게 출현하는 바이러스에 대한 저해제를 찾기 위한 계기가 될지도 모른다. 그림에는 활성 부위에 있는 시스테인과 히스티딘, 그리고 이들과 결합하는 저해제(하늘색 부분)를 나타낸다. 이 구조를 보다 자세히 보기 위해 그림 아래의 버튼을 클릭하여 인터랙티브 조작이 가능한 이미지로 전환해 보기 바란다.
이해를 높이기 위한 토픽
- 희귀한 8량체의 주요 프로테아제는 이 단백질을 최종적으로 기능하는 형태로 만드는 것과 관련이 있습니다. 그 모습을 PDB 엔트리 3iwm에서 볼 수 있습니다.
- RCSB PDB의 Structure Align 웹 서비스를 사용하여 코로나바이러스 주요 프로테아제와 세린 프로테아제의 구조를 비교할 수 있습니다. 비교할 때 효소 전체가 하나의 사슬로 되어 있는 트립시노겐(trypsinogen, PDB 엔트리 1tgs)을 사용해 보십시오.
참고문헌
- 2019 Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat. Rev. Microbiol. 17 181-192
- 4yoi 2015 Targeting zoonotic viruses: Structure-based inhibition of the 3C-like protease from bat coronavirus HKU4-The likely reservoir host to the human coronavirus that causes Middle East Respiratory Syndrome (MERS). Bioorg.Med.Chem. 23 6036-6048
- 4ow0 2014 X-ray Structural and Biological Evaluation of a Series of Potent and Highly Selective Inhibitors of Human Coronavirus Papain-like Proteases. J.Med.Chem. 57 2393-2412
- 2014 From SARS to MERS: crystallographic studies on coronaviral proteases enable antiviral drug design. FEBS J. 281 4085-4096
- 1q2w 2003 Company says it mapped part of SARS virus. New York Times July 30, section C page 2