PDBデータベースに登録されている多くの構造を見ていると、活性のあるタンパク質のほとんどは安定で、球状の構造をしていることが分かる。ところが、タンパク質は最初、リボソーム（ribosome）においてアミノ酸を一度に１個ずつ付加して作られた形のない鎖として作られる。ほとんどのタンパク質鎖はその後自然に最終的な形へと折りたたまれるが、これは炭素が豊富な部分を分子の周囲にある水から保護する必要によって導かれるものである。ところが大きなタンパク質や数個のドメインでできているタンパク質の中には、折りたたむのに補助が必要なものもある。コンパクトな形に折りたたむ際、途中で行き詰まるおそれがあるからである。

誤った折りたたみの危険

これはささいな問題ではない。細胞はタンパク質が正しく折りたたまれるのをただ待っていることはできない。誤って折りたたまれたタンパク質は、本来安全に内側にしまい込まれているはずの炭素が豊富な部分を表面に出していることがよくある。炭素が豊富な部分は他のタンパク質の似たような部分と強く結合し、大きな凝集体を形成する。ランダムな凝集体は細胞にとって致死的である。鎌形赤血球貧血（sickle cell anemia）、狂牛病（mad cow disease）、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）などの病気は、異常なタンパク質の凝集が細胞の動きを妨げる原線維（fibril）となることで引き起こされる。

折りたたみの経路に沿った案内

シャペロン（chaperone）は、タンパク質を正しい過程に従って折りたたまれるのを誘導するタンパク質である。折りたたみ過程中そのタンパク質を保護し、他のタンパク質が結合したり折りたたみ過程を邪魔したりしないようにしている。多くのシャペロンタンパク質は「熱ショックタンパク質」（heat shock protein）と呼ばれ、HSP-60のように名付けられている。こう呼ばれるのは細胞が熱にさらされた時大量に作られるからである。一般的に熱はタンパク質を不安定化させ、誤った折りたたみをより起きやすくしてしまう。だから本当に熱くなった時、細胞はこれらシャペロンの追加支援を必要とするのである。

HSP-60シャペロン

ある優れたシャペロンは、折りたたむタンパク質を閉じこめる環境を作り、タンパク質を折りたたむ間ずっと保護してくれる。ここに示したのはPDBエントリー 1aonから得られた大腸菌のGroEL-GroES複合体の構造である。２段重なった環状のGroEL（青と緑で示した分子）と、その一方の側にかぶさったGroES（底に赤と黄色で示した分子）で構成されている。上の図に示されているように、７つのGroELタンパク質が環になって、折りたたみを助けるタンパク質の大きさをした空洞を作っている。折りたたまれていないタンパク質はこの空洞に入って、この中で折りたたみを完成させる。