291: ヒアルロニダーゼ（Hyaluronidases）

著者: David S. Goodsell 翻訳: 工藤 高裕（PDBj）

ヒトのヒアルロニダーゼ。ヒアルロニダーゼ-1では、触媒作用のあるアミノ酸のグルタミン酸は明るい青緑色で、2つのグリコシル化部位は緑色で示す。ハチの毒（後述）から得られた同様の酵素に基づいて、ヒアルロン酸の4糖からできた短い断片を示している。この断片は、切断反応で生じる最終生成物である。ヒアルロニダーゼ-2は計算で得られた構造モデルを示している。
ヒトのヒアルロニダーゼ。ヒアルロニダーゼ-1では、触媒作用のあるアミノ酸のグルタミン酸は明るい青緑色で、2つのグリコシル化部位は緑色で示す。ハチの毒（後述）から得られた同様の酵素に基づいて、ヒアルロン酸の4糖からできた短い断片を示している。この断片は、切断反応で生じる最終生成物である。ヒアルロニダーゼ-2は計算で得られた構造モデルを示している。 高解像度TIFF画像はこちら。

私たちの体は何兆個もの細胞で構成されており、すべての細胞が連携して日常生活における多くの生物学的な仕事をこなしている。これらの細胞は、レンガとモルタルのようにしっかりとくっついているわけではない。その代わりに、丈夫で柔軟な結合組織（connective tissue）の層がそれらを結びつけ、私たちの体が自由に動いたり呼吸したりし、また損傷した場合には自ら修復できるようにしている。ヒアルロン酸（hyaluronan、ヒアルロナン）は、この結合組織の重要な成分であり、2種類の単純な糖で構成される長い炭水化物鎖である。多くの炭水化物と同様に、それは自重の千倍もの水を吸い上げて、粘着性のある柔軟な凝集体を形成することができる。結合組織において、これらはコラーゲン（collagen）のようなより硬い要素とさまざまな割合で組み合わされ、細胞を結合する弾力性のあるシートから関節の動きを潤滑にする滑りやすい液体まで、あらゆるものをつくる。

炭水化物の切り取り

私たちの細胞は、必要なくなったヒアルロン酸の鎖を分解する数種類の酵素をつくる。ヒアルロニダーゼ-2 (hyaluronidase-2、ここに示すのは予測計算モデルAF_AFQ12891F1の構造）は、長い鎖を管理可能な断片に分割することから始める。そしてヒアルロニダーゼ-1（PDB ID 2pe4）がこの断片をさらに分解して、4つの糖を含む小さな断片にする。最後に、別の2つの酵素がこれらの断片を個々の糖へと分解する。

リサイクルにはお金がかかる

驚くべきことに、私たちの体にあるヒアルロン酸鎖の約3分の1は、体のニーズの変化に応じて毎日リサイクルされている。ヒアルロン酸は私たちの健康においてさまざまな役割を果たしていて、胚が成長するにつれて分裂細胞間の相互作用が発達するのを助けたり、傷の治癒を助けたり、運動細胞が体内を進むのを助けたりしている。以下に示すように、それらは精子細胞が卵子を受精させるのにも役立つ。ただ残念なことに、これには良くない側面もあって、腫瘍が体の他の部分へ転移するのを助けるために癌細胞が利用するかもしれない。

炎症反応

2種類のヒアルロン酸リアーゼ。どちらも細菌由来で、触媒するアミノ酸を赤色で、アミノ酸配列が違い部分をHylA上に水色で示す。赤紫色で示す特定のアミノ酸が、酵素によって作り出されるさまざまな種類のヒアルロン酸断片を制御することが分かっている。
2種類のヒアルロン酸リアーゼ。どちらも細菌由来で、触媒するアミノ酸を赤色で、アミノ酸配列が違い部分をHylA上に水色で示す。赤紫色で示す特定のアミノ酸が、酵素によって作り出されるさまざまな種類のヒアルロン酸断片を制御することが分かっている。 高解像度TIFF画像はこちら。

細菌もヒアルロン酸を分解する酵素を持っているが、それはヒアルロン酸リアーゼ（hyaluronate lyase）と呼ばれ、ヒアルロニダーゼとは少し違っている。そして免疫系は、浮遊ヒアルロン酸の断片を常に監視している。なぜなら、これは細菌感染の兆候である可能性があるからである。たとえば、ここに示す酵素は、にきび（acne、痤瘡）の形成に重要な細菌であるアクネ菌（Cutibacterium acnes）から得られたものである。この細菌はヒアルロン酸の断片をつくり、免疫系はそれらに対して炎症反応を引き起こすが、この反応は非常に選択的である。研究の結果、これらの細菌の一部の株はにきびを引き起こし、他の株はにきびを引き起こさないことが明らかになった。違いは、ヒアルロン酸を異なる方法で切断する、わずかに異なるヒアルロニダーゼ HylA と HylB にある。HylA（PDB ID 8fyg）はヒアルロン酸を切断して大きな断片をつくり、これが炎症を促してにきびの原因となるが、HyaB（PDB ID 8fnx）が切り刻んでできる断片は小さな2糖で、これは免疫系によってそれほど強く感知はされない。

構造をみる

ヒアルロニダーゼ

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ヘビ、クモ、サソリ、刺す昆虫など、多くの動物の毒にはヒアルロニダーゼが含まれていることがよくある。ここに示す構造の一つ（PDB ID 1fcv）はミツバチの毒から得られたものである。ヒアルロニダーゼ自体に毒性はないが、毒液中において刺された箇所の周囲にある結合組織の分解を助け、これによって毒液の有毒成分がより広がる可能性がある。この構造は、ヒアルロニダーゼ-1（PDB ID 2pe4）や PH-20（計算で得たモデルAF_AFP38567F1）などの私たち自身が持っているヒアルロニダーゼと非常によく似ている。PH-20 は、付着した脂質（構造には含まれていない）を介して精子細胞の表面に結合する。そして、精子が卵細胞の周囲にある保護膜に潜り込みやすくし、受精の過程を助ける。図の下のボタンをクリックして対話的操作のできる画像に切り替え、これらの構造をさらに詳しく調べてみて欲しい。

理解を深めるためのトピックス

  1. ヒアルロン酸の構造は、1970 年代に繊維回折（fiber diffraction、PDB ID 2hyaなど）の手法を使って決定されました。
  2. 一部のバクテリオファージは、珍しいヒアルロン酸切断酵素をつくります。例えば、PDB ID 2c3fの尾部繊維タンパク質を見てみてください。ヒルも、摂食を助けるために別の種類のヒアルロニダーゼをつくります。これは PDB ID 7eyoで見ることができます。

参考文献

  1. 8fnx、8fyg Hajam, I.A., Katiki, M., McNally, R., Lazaro-Diez, M., Kolar, S., Chatterjee, A., Gonzalez, C., Paulchakrabarti, M., Choudhury, B., Caldera, J.R., Desmond, T., Tsai, C.M., Du, X., Li, H., Murali, R., Liu, G.Y. 2023 Functional divergence of a bacterial enzyme promotes healthy or acneic skin. Nat Commun 14 8061-8061
  2. Sindelar, M., Jilkova, J., Kubala, L., Velebny, V., Turkova, K. 2021 Hyaluronidases and hyaluronate lyases: From humans to bacteriophages. Colloids Surf. B Biointerfaces 208 112095
  3. Garantziotis, S., Savani, R. C. 2019 Hyaluronan biology: A complex balancing act of structure, function, location and context. Matrix Biol. 78-79 1-10
  4. 2pe4 Chao, K.L., Muthukumar, L., Herzberg, O. 2007 Structure of Human Hyaluronidase-1, a Hyaluronan Hydrolyzing Enzyme Involved in Tumor Growth and Angiogenesis. Biochemistry 46 6911-6920
  5. 1fcv Markovic-Housley, Z., Miglierini, G., Soldatova, L., Rizkallah, P.J., Muller, U., Schirmer, T. 2000 Crystal structure of hyaluronidase, a major allergen of bee venom. Structure 8 1025-1035

この記事はRCSB PDBのPDB-101で提供されている「Molecule of the Month」の2024年3月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧ください。

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