115: β-セクレターゼ（beta-Secretase）

著者: David S. Goodsell 翻訳: 工藤 高裕（PDBj）
β-セクレターゼ（上は PDB:1sgz の触媒ドメイン、下は PDB:1py1 の膜への固定部位の一部

私たちが持つ多くのタンパク質は、作られた後に整形され、折りたたまれ、不要部分を取り除いて整えられて適切な機能する型となるよう促される。様々な種類の特化したシャペロン（chaperone）とタンパク質分解酵素（protease、プロテアーゼ）がこれらの仕事を行う。ところが時々これらのシャペロンとタンパク質分解酵素は間違いを犯し、生命を危機にさらす結果を招くことがある。

タンパク質の切り取り

β-セクレターゼ（beta-secretase）は、BACE1またはメマプシン（memapsin）とも呼ばれるタンパク質分解酵素で、あるタンパク質鎖の成熟過程において特定部位の切断を行う。これは通常小胞体（endoplasmic reticulum）とゴルジ体（Golgi apparatus）で見られる酵素で、特に神経機能に重要ないくつかのタンパク質を切って整形する。対象となるタンパク質には、神経軸索（nerve axon）を取り囲む髄鞘（ミエリン鞘、myelin sheath）の形成制御を助けるタンパク質「ニューレグリン」（neuregulin）や、神経信号（nerve signal）の伝達に重要な「電圧で開閉するナトリウムチャネル」（voltage-gated sodium channel）が含まれる。

しばられた３量体

β-セクレターゼは消化酵素のペプシン（pepsin）と非常によく似ている。ペプシンと同様に、タンパク質鎖をつかむ奥深くにある活性部位の溝と、つかんだタンパク質を切断する１組のアスパラギン酸（aspartate）というアミノ酸を持っている。ところがβ-セクレターゼは膜表面に自身をつなぎとめる長い尾部を持っているところがペプシンとは違っている。この尾部はβ-セクレターゼを適切な場所だけに位置するようにし、自由に細胞内をただよって他のタンパク質に大惨事をもたらすことがないようにしている。PDBのデータベースに登録された２つの構造が酵素の２つの部分を示している。上に示したPDBエントリー 1sgz はタンパク質を切断する触媒ドメイン、下に示したPDBエントリー 1py1 はβ-セクレターゼを膜につなぎとめている部分のうち膜の反対側にある小さな部分を示している。

間違いを犯す

残念ながら、β-セクレターゼは良くない面も持っている。場合によっては、アミロイドβ前駆体タンパク質（amyloid-beta precursor protein）のタンパク質鎖を壊し大きな部分を解放するという不適切な切断を行うことがある。そして、もし別のタンパク質分解酵素がその解放された大きなタンパク質の断片を切断すると、小さいが危険なペプチドが形成される。このアミロイドβペプチドは特に粘着性が高く、凝集して絡まった線維を形成する。もしこの線維が神経細胞で形成されると、神経伝達が阻害されてアルツハイマー病（Alzheimer's disease）を引き起こすかもしれない。

正しい場所につく

β-セクレターゼ（ピンク）と結合しているGGA（青、PDB:1py1）、赤と黄色の部分は結合を助けるリン酸化部分

β-セクレターゼの尾部（ピンク色）はこの酵素の細胞内における存在場所を制御している。この部分は、小胞体やゴルジ体と細胞表面との間でタンパク質輸送を制御しているGGA（上図青色部分、PDBエントリー 1py1）などのタンパク質に結合する。この尾部の端にある小さな部分（赤と黄色の部分）はリン酸化され（phosphorylated）、細胞全体でタンパク質輸送を指揮しているこれらタンパク質とβ-セクレターゼとの結合制御を助けている。

構造をみる

上：β-セクレターゼ阻害剤（PDB:1fkn）　下：より強力なβ-セクレターゼ阻害剤（PDB:1m4h）

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β-セクレターゼはアルツハイマー病の進行には非常に重要なので、多くの研究所でこの働きを妨げる阻害剤（inhibitor）を見つける努力が熱心に行われている。そして最初に見つかった阻害剤（PDBエントリー 1fkn）を上図上に、より強く結合するよう改良された阻害剤（PDBエントリー 1m4h）を下に示す。他にも数多くの薬剤候補の構造がPDBデータベースで見ることができる。残念ながら、これらの化合物は血液から脳へ効率的に輸送されないので、アルツハイマー病と闘う薬としてまだあまり有用なものとなっていない。しかし新薬探索は、この身体を衰弱させる病気との闘いの中で続けられている。

文中に登場するPDB IDをクリックして表示されるPDBj検索結果の「Sequence Neighbor」ページで、β-セクレターゼと似た配列を持つエントリーの最新リストを見ることができる。

理解を深めるためのトピックス

  1. タンパク質の切断に１組をアスパラギン酸を使っているタンパク質分解酵素がいくつかあります。他の例をPDBデータベースから見つけることができますか？
  2. β-セクレターゼに結合した阻害剤の構造が多くPDBに登録されている。β-セクレターゼによって切断されるタンパク質鎖と非常に似たペプチド様阻害剤の事例と、ペプチドとは著しく違っている別の阻害剤の事例を見つけることができますか？ そしてそれぞれの有利な点と不利な点は何でしょうか？

参考文献

文中に登場する構造について記した文献の概要を読むには、各PDB IDをクリックし、「Primary Citation」にあるPubMedまたはDOIのリンク先に進めばよい。以下に一般的な文献の情報を示す。

この記事はRCSB PDBのPDB-101で提供されている「Molecule of the Month」の2009年7月の記事を日本語に訳したものです。転載・引用については利用規約をご覧ください。

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