318: 治療性噬菌體（Therapeutic Phage）

Author: Janet Iwasa Translator: 于 健（PDBj）

E217 是一種噬菌體，可感染銅綠假單胞菌，該病原體天然產生對抗生素的抗藥性。它被用於治療銅綠假單胞菌感染的實驗性噬菌體混合物（混合治療劑）。圖由pdb_00008frs，pdb_00008eon，pdb_00008fuv 和pdb_00008fvh 的多個結構組合而成。圖中也描繪了尚未透過實驗闡明的尾部纖維。
E217 是一種噬菌體，可感染銅綠假單胞菌（一種天然具有抗生素抗藥性的致病菌）。它被用於開發治療銅綠假單胞菌感染的實驗性噬菌體混合物（混合治療劑）。此圖由pdb_00008frs，pdb_00008eon，pdb_00008fuv 和pdb_00008fvh 的多個結構組合而成。圖中也描繪了尚未透過實驗闡明的尾部纖維。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

細菌是地球上最繁盛的生命形式之一，幾乎遍佈所有你能想像的環境。例如，海洋，沙漠甚至雲層中都存在著大量的細菌，而我們體內就含有超過30兆個細菌。儘管細菌數量極為龐大，但在許多環境中，它們的數量仍常被更為微小的噬菌體（bacteriophage，phage，感染細菌的病毒）所超過。通常，每一種細菌都有幾種專門感染該細菌的噬菌體。

噬菌體透過附著在細菌表面的分子上，並將遺傳物質導入細菌細胞內，從而感染細菌。一旦進入細胞，噬菌體就會劫持細菌的生理機制來製造新的病毒顆粒。隨後，受感染的細胞破裂，釋放出大量新的噬菌體，這些噬菌體可以感染鄰近的細菌。然而，有些噬菌體可以悄無聲息地整合到細菌基因組中，並保持休眠狀態，直到受到外部刺激而被激活。

病毒的多樣性

噬菌體根據其形態和構成其基因組的遺傳物質類型進行分類。絕大多數噬菌體（估計佔已知噬菌體的95%以上）是帶有尾部的雙股DNA噬菌體。這些噬菌體有頭部和尾部，外形酷似微型月球著陸器。頭部較大，含有遺傳物質。尾部用於識別和感染細菌細胞。具有尾部的噬菌體可分為三大形態學類別。 長尾噬菌體（Siphophage）具有長而柔韌，不可收縮的尾部。 肌尾噬菌體（Myophage）利用可伸縮的注射器狀尾部將遺傳物質傳遞給宿主細菌。 短尾噬菌體（Podophage）的特徵是尾部較短。本文將介紹這些噬菌體的例子。右圖所示的E217是一種肌尾噬菌體，可感染銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）。下圖所示的JBD30是一種長尾噬菌體，同樣可感染銅綠假單胞菌；而Andhra是一種短尾噬菌體，可感染表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis ）。

利用噬菌體治療細菌感染

多重抗藥性細菌的出現已成為21世紀最嚴重的公共衛生威脅之一。抗生素曾被視為“靈丹妙藥”，但如今卻因細菌抗藥性機制的進化速度遠超新藥研發速度而逐漸失去效力。每年，全球有數百萬人死於抗藥性細菌感染。

隨著傳統抗生素的可靠性下降，人們致力於開發治療細菌感染的替代方法。其中一種方法是使用噬菌體，噬菌體能夠選擇性地殺死病原體。雖然噬菌體療法看似一項新技術，但實際上，它早在1920年代至1940年代就已作為一種商業療法在世界各地廣泛應用。然而，並未取得明確的治療效果。此外，青黴素（penicillin）等抗生素的廣泛應用也降低了人們對治療性噬菌體的熱情。

然而，近年來人們對噬菌體療法的興趣再次高漲，尤其是在成功運用噬菌體療法治療危及生命的抗藥性感染患者之後。目前，全球已有數十項噬菌體療法的臨床試驗正在進行或計劃進行。

噬菌體雞尾酒

左圖：JBD30 是一種透過毛狀菌毛感染銅綠假單胞菌的噬菌體。圖由pdb_00008rkc，pdb_00008rkb，pdb_00008rk9，pdb_00008rk8，pdb_00008rk7，pdb_00008rk6，pdb_00008rk5 和pdb_000084 的結構組合而成。右圖：Andorra 是一種感染表皮葡萄球菌的噬菌體。圖由pdb_00008egt，pdb_00008egs，pdb_00008egr 和pdb_00008ej5 的結構組合而成。
左圖：JBD30 是一種噬菌體，它透過銅綠假單胞菌的毛狀菌毛感染此菌。圖由pdb_00008rkc，pdb_00008rkb，pdb_00008rk9，pdb_00008rk8，pdb_00008rk7，pdb_00008rk6，pdb_00008rk5和pdb_00008rk4 的結構組合而成。右圖：Andra 是一種感染表皮葡萄球菌的噬菌體。此圖是透過組合pdb_00008egt，pdb_00008egs，pdb_00008egr 和pdb_00008ej5 的結構而建立的。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

儘管噬菌體療法前景廣闊，但仍面臨許多挑戰，阻礙其在臨床上的廣泛應用。與能同時殺死多種細菌的廣譜抗生素不同，大多數噬菌體具有高度特異性。單一噬菌體通常只會感染一種細菌，或該細菌中的特定菌株。這種特異性的優點在於能夠只針對有害細菌，而不會損害有益微生物。然而，這也意味著，只有當噬菌體與患者的感染情況精準匹配時，才能獲得有效的治療。

噬菌體透過其尾部受體結合蛋白與細菌表面特定分子的相互作用來識別宿主細菌。某些噬菌體所涉及的細菌受體已被鑑定。然而，大多數噬菌體的標靶分子仍然未知且難以預測。因此，有效的治療通常需要精心設計的噬菌體混合物（phage cocktail）。這種噬菌體混合物是由多種噬菌體組成，這些噬菌體經過篩選，能夠有針對性地攻擊引起患者感染的細菌。使用這種混合物可以降低細菌快速產生抗藥性的可能性。

目前，研究人員正積極探索提高噬菌體療法療效的方法。這包括對噬菌體進行基因改造，使其能夠感染更廣泛的宿主或幫助其逃避細菌的防禦系統。此外，研究人員也正在探索如何將噬菌體療法與傳統抗生素合併用於治療細菌感染。

探索結構

探索噬菌體辨識宿主細菌的機制

顯示方式: 静止图像

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大多數噬菌體透過位於其尾部或尾絲末端的受體結合蛋白 (receptor binding protein，RBP) 與宿主細胞表面的蛋白質和醣類等分子之間的特異性相互作用來識別宿主細胞。點擊圖表下方的按鈕，即可切換到互動式螢幕，更詳細地查看噬菌體RBP 與細菌宿主蛋白結合的範例。第一個範例（pdb_00008a8c 和pdb_00008b14）展示了T5 噬菌體的RBP 如何與大腸桿菌中的FhuA 轉運蛋白結合。第二個範例（pdb_00008xcj）展示了λ 噬菌體RBP 的gpJ 受體結合域如何與宋內氏志賀氏菌（Shigella sonnei）的LamB 孔蛋白（一種跨膜蛋白）結合。第三個例子（pdb_00009rpt）展示了Oekolampad噬菌體尾部RBP與福氏志賀氏菌（Shigella flexneri）LptDE轉位子的結合。在所有例子中，噬菌體RBP均以紅紫色顯示，細菌受體以白色顯示。

進一步的討論議題

  1. 讓我們來了解phiX174，一種感染大腸桿菌的噬菌體。 PhiX174產生一種名為蛋白質E的小蛋白。這種蛋白在細菌細胞釋放噬菌體時扮演重要角色。
  2. 細菌對抗噬菌體的一種方法是利用限制酶（restriction enzyme），它可以切割外來DNA。
  3. 細菌獲得抗生素抗藥性的途徑多種多樣，其中許多途徑已在先前的「當月的分子」的文章中介紹過。請閱讀有關氨基糖苷類抗生素（aminoglycoside antibiotics，例如鏈黴素streptomycin）， β-內醯胺類抗生素（β-lactams，例如青黴素）以及細菌如何獲得對這些藥物的抗藥性的內容。
  4. 讓我們透過David Goodsell 的插圖來仔細看看噬菌體T4 的生命週期。

參考文獻

  1. pdb_00008frs, pdb_00008eon, pdb_00008fuv, pdb_00008fvh Li F, Hou CD, Lokareddy RK, Yang R, Forti F, Briani F, Cingolani G. 2023 Jul 8 High-resolution cryo-EM structure of the Pseudomonas bacteriophage E217. Nat Commun. 14 1 4052
  2. pdb_00008rkc, pdb_00008rkb, pdb_00008rk9, pdb_00008rk8, pdb_00008rk7, pdb_00008rk6, pdb_00008rk5, pdb_00008rk4 Valentová L, Füzik T, Nováček J, Hlavenková Z, Pospíšil J, Plevka P. 2024 Oct Structure and replication of Pseudomonas aeruginosa phage JBD30. EMBO J. 43 19 4384-4405
  3. pdb_00008egt, pdb_00008egs, pdb_00008egr, pdb_00008ej5 Hawkins NC, Kizziah JL, Hatoum-Aslan A, Dokland T. 2022 Dec 2 Structure and host specificity of Staphylococcus epidermidis bacteriophage Andhra. Sci Adv. 8 48 eade0459
  4. pdb_00008a8c van den Berg B, Silale A, Baslé A, Brandner AF, Mader SL, Khalid S. 2022 Oct 18 Structural basis for host recognition and superinfection exclusion by bacteriophage T5. Proc Natl Acad Sci U S A. 119 42 e2211672119
  5. pdb_00008b14 Degroux S, Effantin G, Linares R, Schoehn G, Breyton C. 2023 Mar 30 Deciphering Bacteriophage T5 Host Recognition Mechanism and Infection Trigger. J Virol. 97 3 e0158422. Epub 2023 Feb 13. DOI:10.1128/jvi.01584-22
  6. pdb_00008xcj Ge X, Wang J. 2024 May 17 Structural mechanism of bacteriophage lambda tail's interaction with the bacterial receptor. Nat Commun. 15 1 4185
  7. pdb_00009rpt Dunbar E, Clark R, Baslé A, Allyjaun S, Newman H, Hubbard J, Khalid S, van den Berg B. 2025 Dec 2 Small siphophage binding to an open state of the LptDE outer membrane lipopolysaccharide translocon. Proc Natl Acad Sci U S A. 122 48 e2516650122

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2026年6月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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