315: 來那卡帕韋（Lenacapavir）

Author: Janet Iwasa Translator: 于 健（PDBj）

來那卡帕韋（淺藍色）結合在HIV 衣殼六聚體（黃色，pdb_00006v2f）中各個CA 單體之間的口袋。
來那卡帕韋（淺藍色）結合在HIV 衣殼六聚體（黃色，pdb_00006v2f）中各個CA 單體之間的口袋。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

始於1980年代初的愛滋病疫情是由人類免疫缺陷病毒（HIV）（human immunodeficiency virus）引起的，這是一種攻擊免疫系統的逆轉錄病毒。雖然目前尚無治癒HIV的方法，但抗逆轉錄病毒療法（antiretroviral therapy ）可以抑制病毒複製，阻止疾病進展和傳播，使HIV感染者能夠健康長壽。然而，對於許多愛滋病毒感染者來說，嚴格地堅持終身每日服藥方案可能是一項挑戰，而服藥依從性的疏忽會導致病毒增殖，並使病毒得以傳播。儘管自1990年代達到高峰以來，新增HIV感染人數已顯著下降，但愛滋病疫情仍在全球持續蔓延，預計到2024年將新增130萬例HIV感染病例。

衣殼標靶藥物的發現

幾十年來，HIV藥物研發一直專注於標靶病毒酶，例如逆轉錄酶（reverse transcriptase）、 蛋白酶（protease）和整合酶（integrase），或病毒表面的結構蛋白，例如包膜蛋白（envelope protein）。 CA蛋白質能夠圍繞病毒基因組自組裝形成錐形衣殼蛋白外殼，此前並未被廣泛認為是「可成藥」的標靶。然而，自1990年代末期以來，HIV研究人員不斷累積的科學研究闡明了衣殼和衣殼外殼的結構，證明病毒複製依賴於衣殼的完整性。基於這些發現，吉利德科學公司的一個團隊啟動了一項計劃，旨在發現和開發一種靶向衣殼的藥物，以補充現有的抗逆轉錄病毒療法。

在接下來的十年裡，吉利德的科學家們反覆設計、改進和測試了數千種衣殼結合化合物，優化了它們的療效、穩定性和生物利用度（部分化合物的結構見下文「探索結構」部分）。最終產品是一種突破性的衣殼抑制劑，名為來那卡帕韋（lenacapavir），於2022年獲準用於治療多重抗藥性HIV感染，並於2025年獲批用於暴露前預防（pre-exposure prophylaxis，PrEP）。 來那卡帕韋具有極高的療效和較長的半衰期，因此可以每年註射兩次，與每日口服抗逆轉錄病毒療法相比，顯著提高了患者的治療依從性。

如右圖所示，來那卡帕韋與兩個相鄰CA 亞基之間的介面結合（pdb_00006v2f）。研究表明，來那卡帕韋抑制HIV 生命週期的多個階段，最顯著的影響是病毒進入細胞核並隨後將病毒DNA整合到宿主基因組中，以及新形成病毒的組裝和成熟過程。

開裂衣殼

結構研究為來那卡帕韋獨特的作用機制提供了新的見解。研究人員利用冷凍電鏡斷層掃描技術（electron cryotomography）發現，用來那卡帕韋處理完整的HIV衣殼會導致衣殼破裂，破裂首先發生在衣殼曲率最大的區域。觀察發現，用來那卡帕韋處理的衣殼，其衣殼壁在實驗初期會變平，然後隨著時間的推移而逐漸崩解。左側的動畫演示了這一過程，該動畫由猶他大學的Rachel Torrez和Owen Pornillos合作製作。動畫使用了pdb_00009pry和pdb_00009y7j及其在EM資料庫中對應的模型EMD-71816和EMD-72657。

對靶向衣殼中相鄰六聚體的進一步分析表明，來那卡帕韋的結合會在兩個六聚體之間誘導微小且不穩定的旋轉變化。這些變化發生在遠離來那卡帕韋結合位點的位置，顯示該藥物具有變構作用。據推測，來那卡帕韋的結合會在衣殼晶格中誘導機械應變，隨著更多來那卡帕韋分子的結合，這種應變會不斷累積，最終破壞衣殼並抑制病毒複製。衣殼過早破裂還會產生激活先天免疫反應的次要效應，從而促進病毒清除。

結構探索

來那卡帕韋的開發

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吉利德科學公司的科學家在發現來那卡帕韋的過程中測試了許多化合物。點擊圖下方的按鈕即可切換到互動式圖像，並查看更多詳細資訊。幾種結構不同的合成化合物幫助優化了來那卡帕韋的化學結構。此處展示的是化合物6（pdb_00009pgs）、化合物12（pdb_00009pgt）、化合物24（pdb_00009pgv）、化合物40（pdb_00009pgu）和來那卡帕韋（pdb_00006v2f）的結構。

進一步的討論議題

  1. 在PDB-101中探索其他與HIV 和AIDS相關的內容。
  2. 仔細查看HIV衣殼結構，並嘗試製作一個紙模型。
  3. 查看HIV感染細胞的示意圖。
  4. 觀看一段動畫，了解不同類型的抗愛滋病毒療法的作用機制。

參考文獻

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2026年3月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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