314: 生命之樹上的組蛋白（Histones Across the Tree of Life）

Author: Janet Iwasa Translator: 于 健（PDBj）

真核生物組蛋白（左側綠色部分，結構編號pdb_00001aoi）是由組蛋白二聚體組裝成的八聚體結構。圖的頂部展示了H2A-H2B 和H3-H4 二聚體，描繪了完整的尾部。右側的HmfB（橘色部分，結構編號pdb_00005t5k）是一種古細菌組蛋白，可形成超核小體。
真核生物組蛋白（左側綠色部分，pdb_00001aoi）是由組蛋白二聚體組裝成八聚體結構。圖中頂部顯示了H2A-H2B和H3-H4二聚體，以及完整的尾部。 HmfB（右側橘色部分，pdb_00005t5k）是一種古細菌組蛋白，可組裝成超核小體。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

地球上所有已知的細胞生物都以長鏈DNA的形式儲存遺傳訊息。這些DNA必須緊密排列才能容納在細胞內。例如，在人類細胞中，大約2公尺長的基因組DNA被壓縮到直徑約6微米的細胞核內。這種驚人的密度主要由稱為組蛋白（histone）的蛋白質實現。在所有真核生物中，基因組DNA纏繞在組蛋白周圍形成稱為核小體的結構。 核小體（nucleosome）之間以及與其他蛋白質相互作用，形成更高級的染色質結構，從而使DNA能夠在細胞核內緊密排列。

生命演化樹由三大分支組成：真核生物（eukaryote，具有膜包裹的細胞核的生物，包括所有植物，動物和真菌），古菌（archaea，通常在惡劣環境中生存的單細胞原核生物）和細菌（bacteria，分佈廣泛的單細胞原核生物）。所有這些分支都具有許多共同的分子特徵，但組蛋白長期以來被認為是真核生物特有的。然而，最近的研究表明，組蛋白也存在於大多數古菌和一些細菌細胞中，這為它們如何包裝DNA提供了新的見解，並引發了關於它們進化的新問題。

真核生物和古細菌中的組蛋白

真核生物擁有四種核心組蛋白（H2A，H2B，H3 和H4），它們形成八聚體結構，由兩個H2A-H2B 異二聚體和兩個H3-H4 異二聚體組成（pdb_00001aoi 的結構在右側以綠色顯示）。在核小體中，帶正電荷的組蛋白與帶負電荷的DNA 骨架形成大量非序列特異性的接觸。所有真核生物組蛋白都表現出高度的結構保守性，並共享一個稱為組蛋白折疊（histone fold）的結構基序，該基序由三個α 螺旋通過短的連接肽連接而成。

結構研究表明，某些古菌譜系編碼的組蛋白與真核生物組蛋白高度相似。嗜熱古菌甲烷熱菌（ Methanothermus fervidus ）的組蛋白，命名為HMfA和HMfB，具有典型的組蛋白折疊結構，能夠二聚化，並以與真核生物組蛋白非常相似的方式與DNA相互作用（結構圖中的橙色部分，pdb_00005t5k）。然而，它們也存在一些重要的差異。 HMfA和HMfB具有相似的序列，並且易於形成結構相同的同源二聚體或異源二聚體。因此，HMfA和HMfB二聚體不會組裝成離散的八聚體核小體，而是組裝成由更多單元組成的長鏈超螺旋結構，稱為超核小體。此外，HMfA和HMfB也缺乏真核生物組蛋白中常見的長鏈無序尾部。儘管目前僅完成了少數古菌組蛋白的結構研究，但基因組分析表明，大多數古菌基因組都編碼組蛋白，且其序列多樣性遠高於真核生物。這種多樣性預示著未來的研究將揭示新的組蛋白-DNA複合物，並進一步揭示真核生物組蛋白的演化。

細菌中的組蛋白

來自Bdellovibrio bacteriovorus（紫色，中間一行顯示的是pdb_00008fw7 和pdb_00009ezz 中存放的末端結合模式結構，底部一行顯示的是pdb_00009f0e 中存放的中心結合模式結構）和Leptospira perolatii_i，存放於粉紅色中）的細菌組蛋白組裝體。
來自Bdellovibrio bacteriovorus （紫色，末端結合模式結構，pdb_00008fw7 和pdb_00009ezz，顯示在中間行；中心結合模式結構， [[PDB:pdb_00009f0e]，顯示在最下面一行）和Leptospira perolatii （粉紅色，pdb_00009qt1 和pdb_00009qt2）的細菌組蛋白組裝體。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

令人驚訝的是，最近的研究顯示細菌也擁有組蛋白（廣義定義為含有組蛋白折疊結構並能與DNA結合的蛋白質）。研究人員透過搜尋大型細菌基因組資料庫，尋找預測的組蛋白折疊蛋白，在一種常見於土壤和水生環境中的細菌－噬菌蛭弧菌（Bdellovibrio bacteriovorus）中發現了一種名為Bd0055或HBb的蛋白質。結構研究表明，Bd0055形成二聚體，可透過兩種不同的界面與DNA結合（圖中左側紫色部分所示）。 DNA結合發生在DNA的兩端（pdb_00008fw7和pdb_00009ezz）或DNA的中心（pdb_00009f0e），兩種結合模式都導致DNA彎曲程度極小。目前尚不清楚Bd0055如何與細胞內的DNA相互作用並影響其結構。生物化學和模擬研究表明，Bd0055 二聚體可能透過同時使用兩個結合面來彎曲DNA，但也表明Bd0055 可能以雙端結合模式在DNA 周圍形成富含蛋白質的外殼。

近期生物資訊分析發現了其他細菌組蛋白，包括HLp，這是一種由螺旋狀革蘭氏陰性菌Leptospira perolatii表達的蛋白質，其結構包含組蛋白折疊。結構研究表明，HLp形成四聚體，並能以至少兩種不同的方式與DNA結合（圖中右側粉紅色部分所示，結構分別為pdb_00009qt1和pdb_00009qt2）。進一步的體外實驗和計算模擬表明，DNA以類似於真核生物核小體的方式纏繞在HLp四聚體周圍。

儘管細菌組蛋白的發現令人著迷，但組蛋白在細菌中似乎十分罕見。據估計，已定序的細菌基因組中只有約2%含有具有組蛋白折疊結構的蛋白質。許多細菌依賴各種核樣體相關蛋白（nucleoid-associated protein，NAP）將基因組DNA濃縮成一個稱為核樣體（nucleoid）的細胞內小區域。已發現表達組蛋白的細菌也表達NAP，但目前尚不清楚細菌組蛋白和NAP如何協同調控DNA。

探索結構

比較真核生物，古菌和細菌的組蛋白

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仔細觀察非洲爪蟾（Xenopus laevis）的核小體結構（pdb_00001aoi），古菌嗜熱甲烷菌（Methanothermus fervidus）的超核小體部分結構（pdb_00005t5k）以及細菌鉤端螺旋體（Leptospira perolatii）的DNA結合HLp結構（pdb_00009qt1）。

進一步的討論議題

  1. 讓我們來詳細了解一下真核生物的核小體和DNA。
  2. 順鉑（cisplatin）是一種用於治療癌症的小分子，它能改變DNA的結構，導致細胞死亡。

參考文獻

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2026年2月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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