311: GLP-1受體激動劑（GLP-1 Receptor Agonists）

Author: Janet Iwasa Translator: 于 健（PDBj）

[左上] 非活性GLP-1 受體（淺紫色，PDB 6LN2） [中上] GLP-1（紅紫色）和GLP-1 受體（PDB 6X18） [右上] 艾塞那肽（紅色）和GLP-1 受體（PDB 7LLL）[左上] 司美格魯肽（淺藍色）和 GLP-1 受體（PDB 7KI0） [底部中間] 替爾泊肽（綠色）和GLP-1 受體（PDB 7FIM） [底部右側] 瑞他魯肽（淺藍色）和GLP-1 受體（PDB 8YW3）。
[左上] 非活性GLP-1 受體（淺紫色，PDB 6LN2） [中上] GLP-1（紅紫色）和GLP-1 受體（PDB 6X18） [右上] 艾塞那肽（紅色）和GLP-1 受體（PDB 7LLL）[左上] 司美格魯肽（淺藍色）和 GLP-1 受體（PDB 7KI0） [底部中間] 替爾泊肽（綠色）和GLP-1 受體（PDB 7FIM） [底部右側] 瑞他魯肽（淺藍色）和GLP-1 受體（PDB 8YW3）。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

在過去的一年裡，諾和泰（Ozempic）、諾和盈（Wegovy）和穆峰達（Mounjaro）等減肥藥在美國引起了轟動，並獲得了廣泛關注。雖然它們最近才受到關注，但這些藥物背後的科學原理卻並非如此。它們都屬於一類被稱為胰高血糖素樣勝肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑的多肽分子，GLP-1 是一種由人體產生的天然多肽，在調節食慾和新陳代謝方面發揮重要作用。GLP-1是一種勝肽，在體內幾分鐘內就會被酶降解。這些藥物是與這種GLP-1 相似的分子。

改良的蜥蜴毒液

GLP-1 受體激動劑誕生在一個奇特的地方：蜥蜴的嘴裡。在美國毒蜥（Gila monster）的唾液中發現了一種名為艾塞那肽-4（exendin-4）的多肽，其功能與GLP-1 相似，由此開發出了治療2型糖尿病藥物艾塞那肽（exenatide，品牌名百泌達Byetta，如右圖右上角所示，PDB 7LLL）。它是第一個獲得FDA（美國食品藥物管理局）批准的GLP-1受體激動劑，與GLP-1 的序列匹配度僅略高於50%，但結構相似，可活化GLP-1 受體，同時避免快速蛋白水解。

GLP-1 受體是一種G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor ，GPCR），活化時會發生一系列構象變化。在沒有激動劑的情況下，受體的胞外結構域是封閉的，並與跨膜結構域相互作用（PDB 6LN2）。在細胞內側，結構緊密排列，並由不同α螺旋中氨基酸之間的相互作用而保持穩定；與GLP-1 結合後（右圖上部中間的紅紫色部分，PDB 6X18），細胞外結構域移動以接受配體，同時受體的細胞內側也成開放狀態。這使得G蛋白（圖中未顯示）得以結合並被激活，進而推動受體的一個跨膜螺旋向外移動。最終導致受體內部穩定相互作用被破壞，並啟動下游訊號通路，從而影響食慾和代謝。

在艾塞那肽取得成功後，科學研究人員對GLP-1受體激動劑進行了改進，使其更加穩定、有效且易於給藥。其中最成功的產品之一是司美格魯肽（semaglutide，PDB 7KI0），其商品名為穆峰達、Rybelsus和諾和盈。司美格魯肽經過一系列改良，以提高其抗蛋白酶裂解的能力，並延緩其從體內排出的時間，因此每週只需注射一次（相比之下，艾塞那肽的原始配方需要每天注射兩次）。

另一個大進步的例子是替爾泊肽（tirzepatide），PDB 7FIM，商品名為穆峰達和Zepbound。替爾帕肽是一種雙重激動劑，能同時活化GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）受體，其療效比以前的藥物更好。它的設計融合了GLP-1 和GIP 的特性，並且在活化的GLP-1 受體中產生的結構重排與天然配體非常相似。

瑞他魯肽（retatrutide，PDB 8YW3）是一種尚未獲得FDA批准的勝肽類藥物，它是一種多肽類三重激動劑（triple agonist），可針對GLP-1 受體、GIP 受體和胰高血糖素受體。憑藉其胰高血糖素受體活性，瑞他魯肽不僅能抑制食慾，還能影響新陳代謝。臨床試驗表明，與司美格魯肽或替爾泊肽相比，這種綜合機制能產生更大的減肥效果。結構研究表明，瑞他魯肽透過保持三種不同受體之間高度一致的相互作用，對三種不同受體產生激動作用。

小分子模擬物

[左] Orfoglipron（黃色）和GLP-1 受體（PDB 6XOX) [右] Danuglipron（橘色）GLP-1 受體（PDB 6X1A
[左] Orfoglipron（黃色）和GLP-1 受體（PDB 6XOX） [右] Danuglipron（橘色）GLP-1 受體（PDB 6X1A）。 高質量的TIFF圖片可以從這裡獲得。

基於肽的GLP-1 受體激動劑雖然很成功，但也有很大的缺點。由於肽類藥物會在胃腸道中分解，因此大多數此類藥物必須注射給藥。一種名為Rybelsus 的司美格魯肽口服製劑可用於治療2型糖尿病，但其生物利用度（體內有效性）非常低，對減輕體重的作用有限，而且有明顯的副作用，包括噁心。此外，勝肽類藥物需要冷藏儲存以防止降解，生產成本也比小分子藥物高。這些挑戰促使人們努力開發可口服的非勝肽類GLP-1 受體激動劑。然而，要發現這類分子並非易事。因為它們必須能夠複製大肽的作用，而大肽的作用是透過眾多分散的相互作用來穩定活性受體的。即便如此，一些有前景的候選藥物已經出現。

其中一個例子是奧福格列酮（PDB 6XOX），它是一種小分子藥物，能在GLP-1 受體螺旋束的一個獨特位置結合。與受體相互作用的殘基與多肽激動劑不同，但仍能活化受體。研究表明，奧福格列酮與GLP-1結合後產生的下游訊號路徑相似但又有所不同。目前，奧福格列酮正處於III期臨床試驗階段，作為一種每日一次的口服藥物，用於治療肥胖症、第2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸中止症和高血壓。

另一種候選藥物達那格列酮（PDB 6X1A）被設計為佔據受體的中心部分，並與GLP-1 通常位於一端的位置重疊。達那格列酮的結合能夠將受體穩定在一種獨特的構像中，這種構象與GLP-1或福格列酮結合時觀察到的構像不同。儘管早期研究結果令人鼓舞，但由於臨床試驗中出現了藥物性肝損傷病例，輝瑞公司於2025年終止了該計畫。

探索結構

比較多肽類藥物和小分子藥物如何與GLP-1受體結合

顯示方式: 静止图像

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基於多肽的GLP-1受體激動劑都以類似的方式與GLP-1受體結合，但小分子奧福格列隆體積要小得多，相互作用也少得多。如果點擊圖底部的按鈕切換到互動式可操作圖像，您可以看到GLP-1（PDB 6X18）、司美格魯肽（PDB 7KI0）、替爾泊肽（PDB 7FIM）和奧福格列隆（PDB 6XOX）我們也可以將這些結構與非活性GLP-1 受體（PDB 6LN2）的結構進行比較。

進一步的討論議題

  1. 探索被稱為腸促胰島素（incretin）的GLP-1和GIP分子所發揮的作用。
  2. 了解胰島素（insulin）和胰島素受體（insulin receptor）如何調節血糖水平以及人工設計胰島素（designer insulins）如何運作。
  3. 進一步了解G 蛋白偶聯受體(GPCR) 和G蛋白（G proteins），並製作GPCR的紙模型。

參考文獻

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本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《當月的分子》2025年11月的文章的中文翻譯。請參考我們的條款和條件頁面。

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