310: 肠促胰岛素（Incretins）

Author: Janet Iwasa Translator: 于 健（PDBj）

GLP-1（左，PDB 6B3J）和 GIP（右，PDB 7RA3）
GLP-1（左，PDB 6B3J）和 GIP（右，PDB 7RA3)

人体必须小心翼翼地将血液中的糖浓度维持在一个很小的范围内。过多的糖分会损害器官，而过少的糖分则会导致意识混乱甚至昏迷。进食时，碳水化合物被分解成糖分并进入血液，导致血糖水平升高。然而，在开始进食的几分钟内，肠道细胞也开始活跃起来，分泌两种肽类激素——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）。这两种激素合称为肠促胰岛素（incretin）。肠促胰岛素进入胰腺，激活胰腺细胞分泌另一种小型肽类激素胰岛素（insulin）。胰岛素被输送到全身各个组织，指示细胞从血液中摄取葡萄糖。

多种效应

GLP-1 和 GIP（右图）通过与质膜上的 GLP-1 和 GIP 受体结合激活细胞。左边是 GLP-1（PDB 6B3J）与 GLP-1 受体结合，右边是 GIP（PDB 7RA3）与 GIP 受体结合。这些蛋白质属于 G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）家族。该 GPCR 家族是一个庞大的家族，其成员负责对各种细胞外信号做出反应，如气味剂、神经递质和激素（如与肾上腺素能受体结合的肾上腺素）。

处于非活性状态时，GPCR 与 G蛋白（G protein）结合。与特定目标配体结合后，GPCR 会发生构象变化，通过释放 GDP 并随后与 GTP 交换，促进 G蛋白的调动和激活。G蛋白由称为α、β 和 γ 的三个 亚基组成，然后一分为二：与 GTP 结合的 α 亚基可以分离并激活下游通路，而 β 和 γ 亚基也可以分离并启动互补通路。 许多GPCR，包括GLP-1R 和 GIPR，与 Gs（刺激性 G蛋白）结合，激活腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase），从而产生次级递质环 AMP。有关G蛋白的更多信息，请参阅 往期当月的分子文章。

左侧显示的是与 GLP-1 受体结合的 GLP-1，它与三聚体 G蛋白（PDB 6B3J）结合。右侧显示的是 GIP与已和G蛋白结合的GIP受体（PDB 7RA3）的结合。
左侧显示的是与 GLP-1 受体结合的 GLP-1，它与三聚体G蛋白（PDB 6B3J）结合。右侧显示的是 GIP与已和G蛋白结合的GIP受体（PDB 7RA3）的结合。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

许多不同类型的细胞都表达 GLP-1受体（GLP-1R）和GIP受体（GIPR），并使用G蛋白传递信号，但肠促胰岛素结合的效果在不同的组织中会产生截然不同的后果。GLP-1 与胰腺细胞结合会导致胰岛素的分泌，而在大脑中，GLP-1 会激活下丘脑的神经元，从而产生饱腹感。在胃肠中，GLP-1 结合会影响平滑肌和神经系统，减少肌肉收缩，使食物在胃中停留更长时间。肠促胰岛素对各种器官有广泛而显著的影响，但其作用不会持续太久；GLP-1 和 GIP 只能循环几分钟就会失活。肠促胰岛素会被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4, DPP4）酶分解。

从美国毒蜥身上学到了什么？

艾塞那肽-4与 GLP-1 受体结合的复合体结构（PDB 7LLL）。
艾塞那肽-4与 GLP-1 受体结合的复合体结构（PDB 7LLL）。 高质量的TIFF图片可以从这里获得。

美国毒蜥（Gila monster，希拉毒蜥或钝尾毒蜥）是一种有毒的爬行动物，行动缓慢，分布在美国西南部。尽管这种蜥蜴一年只吃几顿大餐，但据观察，它在维持血糖水平方面没有任何问题。20 世纪 90 年代的后续研究表明，美洲毒蜥毒液中的一种肽类成分能够促进胰岛素的合成和胰腺分泌。这种特定的化合物被命名为艾塞那肽-4（exendin-4）。

艾塞那肽-4除了在毒液中表达，美国毒蜥体内也会产生这种物质，它可以减缓消化速度，并在长时间禁食的情况下帮助维持血糖水平。有趣的是，虽然艾塞那肽-4的结构和功能与 GLP-1 相似，但它不易被 DPP4 降解，从而使艾塞那肽-4能够在血液循环系统中停留数小时而不是数分钟。艾塞那肽-4 最终被开发成一种名为艾塞那肽（exenatide）的糖尿病药物，这是第一种获准用于医疗用途的 GLP-1 受体激动剂。右图所示为艾塞那肽-4与GLP-1受体结合的复合体结构（PDB 7LLL）。

探索结构

比较 GLP-1、艾塞那肽-4 和 GIP 与其受体的结合。

显示方式: 静止图像

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GLP-1（PDB 6B3J）、艾塞那肽-4（PDB 7LLL）和 GIP（PDB 7RA3）都以相同的方式与受体结合，肽链的一端深入受体跨膜结构域的口袋中，另一端结合在细胞外结构域中。点击图表下方的按钮，切换到交互式图像，详细查看这些结构。

进一步的讨论议题

  1. 阅读链接文章，了解胰岛素和胰岛素受体如何调节血糖水平，以及人工设计胰岛素的作用机制。
  2. 学习G蛋白和G蛋白偶联受体，并制作GPCR纸模型。

参考文献

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  2. 7RA3 Sun B, Willard FS, Feng D, Alsina-Fernandez J, Chen Q, Vieth M, Ho JD, Showalter AD, Stutsman C, Ding L, Suter TM, Dunbar JD, Carpenter JW, Mohammed FA, Aihara E, Brown RA, Bueno AB, Emmerson PJ, Moyers JS, Kobilka TS, Coghlan MP, Kobilka BK, Sloop KW. 2022 Mar 29 Structural determinants of dual incretin receptor agonism by tirzepatide. Proc Natl Acad Sci U S A. 119 13 e2116506119
  3. 7LLL Deganutti G, Liang YL, Zhang X, Khoshouei M, Clydesdale L, Belousoff MJ, Venugopal H, Truong TT, Glukhova A, Keller AN, Gregory KJ, Leach K, Christopoulos A, Danev R, Reynolds CA, Zhao P, Sexton PM, Wootten D. 2022 Jan 10 Dynamics of GLP-1R peptide agonist engagement are correlated with kinetics of G protein activation. Nat Commun. 13 1 92
  4. Zhou Q, Zhao F, Zhang Y, Yang D, Wang MW. 2025 May Structural pharmacology and mechanisms of GLP-1R signaling. Trends Pharmacol Sci. 46 5 422-436

本文是由RCSB PDB的PDB-101提供的《当月的分子》2025年10月的文章的中文翻译。请参考我们的条款和条件页面。

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